前列腺癌，在歐美國家發(fā)病率&死亡率占全部癌癥前3位，在我國發(fā)病率&死亡率占全部癌癥前10位。雖然我國男性前列腺癌患病狀況較歐美國家稍好一點，但由于人口老齡化加劇、生活方式與飲食結(jié)構(gòu)的改變等原因，我國前列腺癌發(fā)病率近年來呈現(xiàn)了明顯上升趨勢，故非常有必要對前列腺癌有所系統(tǒng)的了解。本稿總結(jié)了前列腺癌疾病、靶點及藥物的進(jìn)展情況，希望對大家有所幫助！

       1. 前列腺癌——主要篩查手段

       前列腺癌篩查手段有很多，各具特點，專家共識推薦前列腺特異性抗原(PSA)作為前列腺篩查的首要方式，并且明確了不推薦將PCA3檢測、P2PSA檢測、4Kscore檢測、前列腺健康指數(shù)、MRI檢查等作為前列腺癌篩查的常規(guī)手段；臨床上常用的前列腺癌的診斷方法包括以下幾種：

       直腸指檢

       既往有諸多指南和共識推薦直腸指檢作為前列腺癌的篩查手段。優(yōu)點：經(jīng)濟(jì)、安全；缺點：早期診斷價值低，敏感度不理想。

       血清PSA檢查

       當(dāng)前最為重要的標(biāo)志物，但其對前列腺癌的診斷仍然具有較大的異議，易出現(xiàn)假陽性和假陰性。

       其他檢查

       一些新興的前列腺癌標(biāo)志物，如PCA3、P2PSA，4Kscore等各具特點，但這些新興標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查方法并不適用于常規(guī)篩查人群，僅適用于特殊限定人群。

       2. 前列腺癌——高危人群

       我國對前列腺癌高危人群的劃分，通常包括如下幾點:

       年齡＞50歲的男性

       前列腺是男性唯一終生保持生長的器官，其增長具有階段性，有4個不同的生長時相，即出生2天～9歲和30～50歲為兩個緩慢生長期，而10～30歲和50～80歲則為兩個快速生長期。第二個快速生長期為中老年時期，此期是前列腺增生和前列腺癌等的高發(fā)期。

       年齡＞45歲且有前列腺癌家族史的男性

       既往研究已證實，前列腺癌的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)，如一級親屬患有前列腺癌那么本人患前列腺癌的幾率是無陽性家族史的2～3倍;若一級親屬在60歲以前罹患前列腺癌，則其本人的患病的風(fēng)險為正常人群的3倍。若有一級親屬中有兩人及以上罹患前列腺癌，則患病危險度增至4倍。

       年齡＞40歲且基線PSA＞1μg/L的男性

       研究證實對于基線PSA較高的年輕患者，即使PSA在小于4的水平范圍內(nèi)，其后患病的概率比正常人群要高，并且由于PSA本身的缺陷，導(dǎo)致前列腺癌患者在進(jìn)行PSA檢測時，其檢測值可以出現(xiàn)各種水平，因此認(rèn)為PSA陽性閾值(＞4μg/L)以下的前列腺癌患者易被漏診。

       3. 前列腺癌——基因篩查

       《NCCN前列腺癌臨床實踐指南》(2018.V4)指出，通過檢測BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2及FANCA等DNA同源重組修復(fù)基因的胚系與體細(xì)胞基因突變，可以指導(dǎo)早期的鉑類化療藥物使用以及參與包括PARP抑制劑等臨床試驗。

       除BRCA1/2及ATM基因外，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中還檢出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修復(fù)基因胚系突變。

       除同源重組修復(fù)基因及DNA錯配修復(fù)通路相關(guān)基因，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者中還會出現(xiàn)包括AR、PTEN、TP53、PI3K信號通路(PIK-3CA、PIK3R1、AKT1及AKT3)、WNT信號通路(APC、CTNNB1及RNF43)、細(xì)胞周期通路(RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B及CDK4)、MAPK信號通路(BRAF、HRAS及K-ras)以及染色體重塑信號通路(KMT2A、KMT2C、KMT2D及KDM6A)等基因突變，但是由于藥物研發(fā)及相關(guān)靶向藥物在前列腺癌臨床應(yīng)用中的證據(jù)有限，對上述基因突變檢測的重要性有待進(jìn)一步臨床驗證。

       其中，AR基因突變和擴增值得關(guān)注。AR基因在局限性、轉(zhuǎn)移性非去勢抵抗及mCRPC患者中的突變/擴增率分別為2%、4%和52%，提示其可能是形成CRPC的關(guān)鍵機制之一。根治性手術(shù)切除或放療可有效治療早期局限性前列腺癌，但多數(shù)患者最終會進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性疾病。美國初診前列腺癌患者中有約4％～5％是轉(zhuǎn)移性疾病，約10％～12％是局部晚期。

       (NCCN推薦)

       4. 前列腺癌——信號通路

       PI3K-AKT-mTOR信號通路

       PI3K-AKT-mTOR信號通路參與細(xì)胞的生存、增殖、分化和血管生成，該信號通路是推動CRPC發(fā)展的重要途徑之一。

       Wnt信號通路

       Wnt信號通路影響細(xì)胞的增殖和極性，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化樣改變，調(diào)控著金屬蛋白酶和細(xì)胞外基質(zhì)所屬調(diào)控因子等與腫瘤轉(zhuǎn)移和進(jìn)展相關(guān)因子的表達(dá)。

       Hippo信號通路

       Hippo信號通路調(diào)控組織生長，并調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子YAP和TAZ是Hippo信號通路的主要效應(yīng)器，可以將腫瘤細(xì)胞重新編程為腫瘤干細(xì)胞，并刺激腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

       Hh信號通路

       Hedgehog(Hh)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌中，Hh蛋白與其受體PTCH結(jié)合，導(dǎo)致原本受抑制的G蛋白偶聯(lián)樣受體Smo被激活，從而產(chǎn)生級聯(lián)信號參與調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)相互作用、細(xì)胞存活、細(xì)胞轉(zhuǎn)移和血管生成。

       Notch信號通路

       Notch信號通路由4個Notch受體、5個配體及下游靶基因構(gòu)成，該信號通路參與調(diào)控細(xì)胞生存、增殖、分化、凋亡及組織器官形成等多個過程。Notch信號通路功能多樣，在前列腺癌中同時具有致癌和抑癌作用，且其作用機制較為復(fù)雜。

       HOXB13信號通路

       HOXB13是一種特異性表達(dá)于前列腺的同源框蛋白，除通過調(diào)節(jié)AR靶基因的轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)雄激素發(fā)揮促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移等作用外，還可不依賴于雄激素而導(dǎo)致CRPC的發(fā)生，其機制可能在于：HOXB13通過抑制p21蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)2活化，促使其下游底物RB蛋白磷酸化，之后導(dǎo)致E2F1轉(zhuǎn)錄因子被釋放，進(jìn)而導(dǎo)致E2Fs、p107和c-myc等癌基因表達(dá)，致使CRPC發(fā)生。

       Jak2-Stat5a/b信號通路

       Jak2-Stat5a/b信號通路在CRPC中發(fā)揮著重要作用。stat5a/b是一種潛在的細(xì)胞質(zhì)蛋白，它既是信號分子又是核轉(zhuǎn)錄因子，對于前列腺癌細(xì)胞在體外試驗的生存及其在體內(nèi)試驗異種移植腫瘤的生長至關(guān)重要。

       (PI3K/AKT/mTOR pathway)

       5. 前列腺癌重要類別——去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)

       未經(jīng)治療的前列腺癌為激素依賴性腫瘤，主要與雄性激素的刺激有關(guān)。在前列腺癌發(fā)病的早期，手術(shù)去勢或內(nèi)分泌治療通過阻斷雄激素合成或阻斷雄激素與受體結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療目的，但經(jīng)過14～30個月后，幾乎所有患者都發(fā)展成去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。

       CRPC主要是指持續(xù)雄激素剝奪治療后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。臨床上主要表現(xiàn)為:血清睪酮處于去勢水平，連續(xù)3次(間隔至少2周)測得血清前列腺特異性抗原(PSA)升高，抗雄激素藥物撤退治療4周以上，二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展；骨或軟組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展。

       由激素依賴性前列腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)镃RPC可能有以下幾種機制：1)雄激素受體(AR)過表達(dá);2)AR基因突變使受體高敏或配體結(jié)合域的特異性降低而致雄激素非依賴性；3)參與雄激素合成的關(guān)鍵酶表達(dá)水平上調(diào)致使局部雄激素濃度過高；4)生長因子或細(xì)胞因子(如EGF、IGF-1、KGF、IL-6和IL-8等)對AR信號通路的活化；5)輔助活化因子(如SRC-1和TIF-2)表達(dá)異常。

       6. 前列腺癌——已上市藥物(大部分)

       Apalutamide(阿帕魯胺)

       Apalutamide(阿帕魯胺)，為雄激素受體(AR)抑制劑，由強生旗下楊森研發(fā)(最初由美國加利福尼亞大學(xué)研制，2009年授權(quán)給美國Aragon，2013年8月Aragon被強生收購)，獲FDA優(yōu)先審評資格，2018年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌，是FDA批準(zhǔn)的首個治療NM-CRPC的藥物，也是首個憑借無轉(zhuǎn)移生存期的臨床終點獲批上市的抗腫瘤新藥，商品名為Erleada。

       Padeliporfindi-potassium(帕利泊芬二鉀鹽)

       Padeliporfindi-potassium，由StebaBiotech研發(fā)，2017年11月獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Tookad。Padeliporfindi-potassium是醫(yī)院進(jìn)行血管靶向光動力治療(VTP)的光敏劑，用于治療低風(fēng)險前列腺癌。

       RadiumRa223dichloride(二氯化鐳[223Ra])

       二氯化鐳[223Ra]，由Bayer研發(fā)，2013年5月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2013年11月獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2016年3月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由Bayer上市銷售，商品名Xofigo。二氯化鐳[223Ra]是一種含有**物質(zhì)鐳-223二氯化合物的**制劑，適用于有去勢抵抗性前列腺癌患者已發(fā)生癥狀性骨轉(zhuǎn)移但無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者的治療。

       Enzalutamide(恩雜魯胺)年銷＞20億

       恩雜魯胺，由Medivation和安斯泰來(Astellas)合作研發(fā)，2012年8月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2013年6月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2014年3月獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。由安斯泰來上市銷售，商品名為Xtandi。恩雜魯胺是雄激素受體抑制劑，能夠減少前列腺癌細(xì)胞的增值和誘導(dǎo)其死亡，該藥用于治療去勢抵抗性前列腺癌。

       Abiraterone Acetate(醋酸阿比特龍)年銷＞20億

       醋酸阿比特龍，由Johnson&Johnson研發(fā)，2011年4月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2011年9月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2014年7月獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，強生負(fù)責(zé)其在美國和歐洲的上市銷售，并聯(lián)合阿斯利康在日本上市銷售，商品名均為Zytiga。醋酸阿比特龍是阿比特龍的前藥，一種雄激素生物合成抑制劑，可以抑制CYP17A1(17α-羥化酶/C17,20-裂解酶)。該藥與潑尼松聯(lián)用，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性高風(fēng)險去勢敏感性前列腺癌。

       Sipuleucel-T

       Sipuleucel-T，最初由Dendreon Corporation(2018年5月被南京新百收購)研發(fā)，2010年4月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2013年10月獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市。Provenge是一種自體外周血單核細(xì)胞(包括抗原遞呈細(xì)胞)，被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。

       Cabazitaxel(卡巴他賽)

       卡巴他賽，由賽諾菲(Sanofi)公司研發(fā)，2010年6月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，2011年3月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2014年7月獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，賽諾菲負(fù)責(zé)該藥在上述各地上市銷售，商品名為Jevtana?？ò退愂且环N微管抑制劑，通過與微管蛋白結(jié)合來促進(jìn)其組裝成微管，同時可阻止已組裝完的微管解體，使微管穩(wěn)定，進(jìn)而抑制細(xì)胞的有絲分裂，和間期細(xì)胞功能的發(fā)揮。該藥與潑尼松(prednisone)聯(lián)用，用于治療既往以含多烯紫杉醇治療方案的激素難治性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

       Degarelix Acetate(醋酸地加瑞克)

       醋酸地加瑞克，2008年12月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2009年2月通過歐盟EMA批準(zhǔn)，2012年6月獲得日本PMDA批準(zhǔn)，商品名Firmagon。地加瑞克是促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑，它與垂體GnRH受體可逆結(jié)合，因而降低促性腺激素和睪丸素釋放，可用于治療晚期前列腺癌患者。

       Abarelix(阿巴瑞克)

       阿巴瑞克，由GSK研發(fā)，2003年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)。最初由葛蘭素史克在美國上市銷售，商品名為Plenaxis，之后授權(quán)給了Speciality European Pharma。阿巴瑞克是促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑，用于降低無其他可供選擇治療方法的晚期前列腺癌患者的睪丸激素水平。

       Bicalutamide(比卡魯胺)

       比卡魯胺，AZ研發(fā)，1995年2月在英國首次獲批，1995年10月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，1999年3月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，由AZ在美國上市銷售，商品名為Casodex。比卡魯胺是一種非甾體雄激素受體抑制劑，通過與靶組織中的雄激素受體結(jié)合而競爭性抑制雄激素，致使前列腺腫瘤的萎縮。該藥與促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物聯(lián)合用藥，用于治療D2階段轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

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