昨日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇重量級(jí)的論文。來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)有關(guān)于癌癥免疫療法的認(rèn)知，很有可能是不完善的……
其實(shí)不用這些科學(xué)家提醒，我們就知道現(xiàn)在的免疫療法存在短板。“在黑色素瘤等治療案例中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也只能對(duì)20%-30%的患者生效。在類似于前列腺癌等其他癌癥里，緩解率只有個(gè)位數(shù)，”本研究的負(fù)責(zé)人Robert Blelloch教授說(shuō)道：“這表明大部分患者（對(duì)免疫療法）沒(méi)有反應(yīng)，我們想要知道為什么。”
依照現(xiàn)有的疾病模型，免疫療法的一大核心在于PD-1/PD-L1。前者是免疫T細(xì)胞表面上的一類受體，后者則由癌細(xì)胞分泌。兩者結(jié)合之后，就會(huì)讓免疫T細(xì)胞偃旗息鼓，放任癌細(xì)胞生長(zhǎng)。而現(xiàn)有的一類重磅免疫療法，便是抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，從而激活免疫T細(xì)胞，讓它們重新對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。
然而正如上文中提到的那樣，大部分癌癥患者對(duì)免疫療法并沒(méi)有反應(yīng)。后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，這些患者體內(nèi)，癌細(xì)胞表面的PD-L1水平往往極低。對(duì)于這個(gè)現(xiàn)象，科學(xué)家們做出了一個(gè)令人信服的解釋——由于PD-L1水平不足，針對(duì)PD-1/PD-L1的療法自然不會(huì)生效。
這個(gè)解釋錯(cuò)了，而且可能錯(cuò)得離譜。
在這項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞》的研究中，科學(xué)家們決定重新檢驗(yàn)這一疾病模型。和先前很多人一樣，他們發(fā)現(xiàn)那些難治的癌癥病例中，癌細(xì)胞表面的PD-L1蛋白水平極低。這看起來(lái)和其他研究沒(méi)有什么兩樣。然而進(jìn)一步的分析則表明，事情沒(méi)有這么簡(jiǎn)單——研究人員們也發(fā)現(xiàn)，在這些癌細(xì)胞內(nèi)，編碼PD-L1的mRNA水平極高，表明這些癌細(xì)胞正在源源不斷地生產(chǎn)PD-L1，來(lái)抑制免疫細(xì)胞活性。
那么這些被癌細(xì)胞大量生產(chǎn)出來(lái)的PD-L1，究竟跑到哪兒去了？
答案令人驚訝！原來(lái)，癌細(xì)胞在生產(chǎn)完大量PD-L1后，會(huì)把這些免疫抑制性分子裝進(jìn)“外泌體”。外泌體就好像是癌細(xì)胞釋放的無(wú)人機(jī)一樣，離開(kāi)癌細(xì)胞后會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，最終抵達(dá)淋巴結(jié)。而淋巴結(jié)恰恰是免疫細(xì)胞被激活的場(chǎng)所！
換句話說(shuō)，這些難治的癌細(xì)胞已經(jīng)不滿足于在抗癌第一線與免疫細(xì)胞斗智斗勇。它們直接對(duì)免疫系統(tǒng)總部發(fā)起“斬首行動(dòng)”，從源頭對(duì)免疫細(xì)胞的活性進(jìn)行破壞！
而接下來(lái)一系列精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，完美證實(shí)外泌體就是免疫療法失效的關(guān)鍵。
首先，研究人員們獲得了一種免疫療法不起效的前列腺癌小鼠模型。當(dāng)他們把這些前列腺癌細(xì)胞注射到健康小鼠體內(nèi)后，馬上觀察到了腫瘤的快速生長(zhǎng)。然而當(dāng)科學(xué)家們利用CRISPR基因編輯技術(shù)，刪除了兩條和外泌體生產(chǎn)有關(guān)的基因后，注射入小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞就無(wú)法形成腫瘤。也就是說(shuō)，盡管癌細(xì)胞本身還是能合成大量PD-L1，但只要無(wú)法通過(guò)外泌體將PD-L1運(yùn)往身體各處，小鼠的免疫系統(tǒng)就不會(huì)受到抑制。癌細(xì)胞也會(huì)很快被免疫系統(tǒng)清除。
隨后，研究人員們又做了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。先前我們提到，那些由于CRISPR基因編輯而失去外泌體生產(chǎn)能力的癌細(xì)胞，無(wú)法在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。然而，只要同時(shí)注射帶有PD-L1的外泌體，就會(huì)限制免疫系統(tǒng)的活性。原本會(huì)很快被清除的癌細(xì)胞，也能就此在體內(nèi)落地生根，形成腫瘤。
在結(jié)直腸癌的小鼠模型中，研究人員們觀察到了類似的現(xiàn)象。在這些小鼠中，存在兩類PD-L1，一類存在于癌細(xì)胞表面，他們能被現(xiàn)有的免疫療法所抑制；另一類則是存在于外泌體中，免疫療法對(duì)它們不起效。倘若使用組合療法，同時(shí)抑制PD-L1，并阻止外泌體的生成，就能讓小鼠活得更久。
“從兩類不同的癌癥模型中獲得的數(shù)據(jù)帶來(lái)了一種全新的治療方法。無(wú)論是否與現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行組合，只要抑制外泌體里的PD-L1釋放，就有望克服大部分患者對(duì)免疫療法無(wú)反應(yīng)的現(xiàn)象。” Blelloch教授評(píng)論道。
除了創(chuàng)新療法之外，這項(xiàng)研究還有望帶來(lái)癌癥**！研究人員們指出，既然無(wú)法形成外泌體的癌細(xì)胞無(wú)法抑制免疫系統(tǒng)，它們?cè)隗w內(nèi)就會(huì)被免疫系統(tǒng)主動(dòng)攻擊。而這些免疫反應(yīng)可能讓免疫系統(tǒng)“形成記憶”，對(duì)同樣的癌細(xì)胞產(chǎn)生免疫力。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了這一設(shè)想的可行性?？茖W(xué)家們首先在小鼠體內(nèi)植入了經(jīng)過(guò)CRISPR基因編輯，無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細(xì)胞。90天后，研究人員們又植入了帶有同樣遺傳背景，沒(méi)有經(jīng)過(guò)編輯的普通癌細(xì)胞。原本，這些癌細(xì)胞會(huì)迅速在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。然而經(jīng)過(guò)前一批癌細(xì)胞的訓(xùn)練后，免疫系統(tǒng)已經(jīng)學(xué)會(huì)了如何識(shí)別這些異物，立即做出反應(yīng)，對(duì)它們進(jìn)行清除。
“免疫系統(tǒng)在接觸到無(wú)法生成外泌體PD-L1的癌細(xì)胞后，形成了抗腫瘤的記憶。只要免疫系統(tǒng)有這種記憶，就不會(huì)再受到此類PD-L1的影響。” Blelloch教授補(bǔ)充道。
這項(xiàng)研究給我們帶來(lái)了關(guān)于免疫療法的全新洞見(jiàn)，也揭示了過(guò)去我們對(duì)癌癥免疫療法的認(rèn)知有多么不足。目前在臨床上，尚沒(méi)有針對(duì)外泌體PD-L1的療法?？紤]到外泌體在抑制免疫療法中的重要意義，將來(lái)，它有望成為研究人員們的關(guān)注熱點(diǎn)。
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