再生元10億美元聯(lián)手Alnylam

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來源：美中藥源

2019-04-09

今天再生元和Alnylam宣布將在眼科和中樞藥物領(lǐng)域達成戰(zhàn)略合作。再生元為ALNY提供4億美元現(xiàn)金、以每股90美元收購4億美元ALNY股票、并可能支付2億里程金。再生元將獨立開發(fā)和推廣二者發(fā)現(xiàn)的眼科藥物，中樞藥物則雙方共同開發(fā)和推廣。此前雙方已經(jīng)開始的NASH合作將繼續(xù)。這個合作的另一個肝臟靶點是CC5，再生元將負責(zé)其CC5抗體pozelimab (又名REGN3918) 與ALNY的RNAi藥物 cemdisiran的組合療法，但cemdisiran單方由ALNY負責(zé)。雙方預(yù)測五年之內(nèi)將有30個項目的合作。今天再生元下滑2%、ALNY下滑3%。

藥源解析

再生元和Alnylam分別是抗體和RNAi領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，都被認為是創(chuàng)新能力很高的企業(yè)，這次強強聯(lián)手對雙方都是利好。再生元在靶點發(fā)現(xiàn)和臨床開發(fā)方面實力不俗，ALNY則是解決RNAi藥物遞送、生產(chǎn)等關(guān)鍵技術(shù)障礙的高手。雙方都與賽諾菲有過大規(guī)模研發(fā)合作，尤其再生元與賽諾菲在IO有20幾億的合作。但賽諾菲與ALNY的合作今天終止、前者保留部分在研產(chǎn)品的權(quán)益。這次合作是ALNY史上的一次戰(zhàn)略合作，也是繼百健以10億美元與ASO老大Ionis在中樞領(lǐng)域合作后又一個RNA領(lǐng)域的大動作。百健上個月也收購了英國基因療法公司Nightstar，進軍眼科。這幾個各自身懷絕技的高手在中樞（眼科也勉強算中樞）似乎要有一場惡戰(zhàn)。

再生元是業(yè)界公認的研發(fā)能力較強企業(yè)，但產(chǎn)品線清一色抗體藥物。抗體雖然最近幾年有超過小分子藥物成為武林霸主的趨勢，但RNA和DNA技術(shù)也顯示了強大的潛力。核酸藥物的一個主要優(yōu)勢是可以調(diào)控細胞內(nèi)非成藥靶點，這是抗體和小分子藥物目前都無法解決的技術(shù)難題?？贵w無法進入細胞，能進入細胞的小分子則通?；钚圆粔?。另外蛋白水平調(diào)控與核酸水平調(diào)控本質(zhì)不同，蛋白表達后會經(jīng)不同修飾或處理產(chǎn)生功能不同的蛋白形式。如前幾天講到的PD-L1有細胞表面和外泌體之分，抗體只對前者有效。而核酸水平抑制則可以降低所有形式的蛋白水平。更長遠看核酸靶點數(shù)量會遠遠超過蛋白靶點，因為只有2%的基因表達蛋白。雖然多數(shù)所謂非編碼RNA的功能未知，但現(xiàn)在microRNA、lncRNA等在疾病中的作用開始逐漸顯露，核酸藥物調(diào)控這些靶點顯然有得天獨厚的優(yōu)勢。

所以很多大藥廠開始在這個領(lǐng)域布局。除了上面這兩個RNA領(lǐng)域的大手筆合作，最近基因療法領(lǐng)域合作與收購也很活躍，以羅氏48億收購Spark最引人注目。ALNY投資者當(dāng)然也希望能象Spark一樣被土豪收購，今天ALNY收到公司歷史上一筆研發(fā)投入反而股票下滑3%估計是這個心理在作怪。去年同樣開發(fā)RNAi藥物的Arrowhead也發(fā)生過類似事件，雖然楊森出資37億美元與ARWR合作但其股票卻兩天內(nèi)下滑20%。這些合作雖然很慷慨但也影響近期被收購的可能。

ASO已經(jīng)有了第一個重磅藥物SPINRAZA、RNAi則上市了第一個產(chǎn)品Onpattro，這些技術(shù)可以從頭到尾上市重要藥物已經(jīng)不存在疑問。但現(xiàn)在系統(tǒng)給藥還是局限在肝臟靶點，這可能是大藥廠還在觀望的主要原因之一。眼睛和中樞（如果能中樞給藥）因為存在血腦和血眼屏障相對來說還是可以避免全身分布帶來的副作用，對于其它肝外特殊適應(yīng)癥如妊娠毒血癥也有研究顯示常規(guī)劑型、系統(tǒng)給藥也可以有足夠窗口。除了這些特殊情況，多數(shù)肝外靶點RNA藥物的系統(tǒng)給藥依然是個關(guān)鍵問題。ADC、免疫毒素、和雙特異抗體領(lǐng)域的經(jīng)驗或許可以借用遞送RNA藥物，開發(fā)抗體核酸偶聯(lián)（ARC）技術(shù)的Dyne剛剛獲得5000萬資助。雖然持續(xù)穩(wěn)定發(fā)現(xiàn)重磅RNA藥物還需一些基礎(chǔ)建設(shè)工作，但長遠看這無疑是一類潛力巨大的藥物。

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