領(lǐng)域：阿爾茨海默癥（AD）

       雜志：Science

       亮點(diǎn)：

       1）免疫療法治療神經(jīng)退行性疾病的前景存在爭(zhēng)議

       2）免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療AD的研究結(jié)果大不相同

       3）研究證明，神經(jīng)炎癥是AD的一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素

       4）炎癥小體抑制劑或成為治療AD的新希望

       5）靶向先天免疫可能是干預(yù) AD的有效手段

       阿爾茨海默癥(AD)、帕金森?。≒D）和朊病毒病（如克雅氏?。┕糁袠猩窠?jīng)系統(tǒng)（CNS）的不同部位，引起不同的癥狀，但具有許多共同的生化和神經(jīng)病理學(xué)特征，包括受影響的大腦區(qū)域蛋白質(zhì)異常聚集，以及大腦中對(duì)免疫反應(yīng)至關(guān)重要的非神經(jīng)元細(xì)胞的進(jìn)行性激活。在這些疾病中，CNS中免疫細(xì)胞的激活（導(dǎo)致神經(jīng)炎癥）非常顯著。不過，調(diào)節(jié)大腦或外圍的免疫系統(tǒng)能否減輕神經(jīng)退行性病變目前還不清楚。

       圖片來源：Science

       4月12日，瑞士蘇黎世大學(xué)的兩位科學(xué)家在Science雜志上發(fā)表了題為“Immunotherapy for neurodegeneration?”的觀點(diǎn)文章，就神經(jīng)退行性疾病，尤其是AD的免疫治療進(jìn)行了討論。

       文章指出，已經(jīng)成功治療某些癌癥的免疫療法還沒有逆轉(zhuǎn)任何患者的神經(jīng)退行性病變。因此，免疫治療在神經(jīng)退行性疾病治療領(lǐng)域的前景仍存在爭(zhēng)議。

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療AD如何？

       以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法能夠增強(qiáng)系統(tǒng)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。2016年[1]和2017年[2]各有1篇論文表明，這類顛覆癌癥治療的療法可能具有對(duì)抗神經(jīng)退行性疾?。ㄓ绕涫茿D）的潛能。但2018年的發(fā)表的1項(xiàng)研究[3]未能觀察到免疫檢查點(diǎn)抑制劑在AD小鼠中產(chǎn)生任何有益的影響。這些結(jié)論大不相同的研究讓調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫的免疫療法能否有效治療神經(jīng)退行性疾病這一問題的結(jié)論撲朔迷離。

       免疫檢查點(diǎn)抑制主要是通過系統(tǒng)阻斷T細(xì)胞激活負(fù)調(diào)節(jié)因子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3）的活性來實(shí)現(xiàn)的。這些分子的表達(dá)建立了一種免疫抑制的狀態(tài)，使得免疫系統(tǒng)無法清除腫瘤細(xì)胞。那么，在神經(jīng)退行性疾病中，系統(tǒng)的免疫抑制是否是導(dǎo)致大腦中病理蛋白聚集物清除效率低的原因呢？

       圖片來源：Nature Medicine

       Kuti Baruch等在一篇Nature Medicine 論文中證實(shí)[1]，在2個(gè)AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，PD-1抗體治療增強(qiáng)了外圍骨髓細(xì)胞向CNS浸潤(rùn)，并降低了海馬和皮層β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的數(shù)量。然而，Martine Latta‐Mahieu等發(fā)表在GLIA[3]上的1篇論文并沒有觀察到PD-1抗體在其它3個(gè)AD小鼠模型中對(duì)骨髓細(xì)胞向大腦中浸潤(rùn)以及海馬和皮層中Aβ的載荷有影響。

       不過，需要指出的是，大腦Aβ載荷并不總是與認(rèn)知能力有關(guān)，認(rèn)知能力下降的主要決定因素是突觸的損失。Kuti Baruch等人的研究顯示，在某些接受PD-1抗體治療的AD小鼠模型中，Aβ斑塊的清除也伴隨著認(rèn)知功能的恢復(fù)；但PD-1抗體治療對(duì)突觸動(dòng)力學(xué)的影響沒有被研究。而在Martine Latta‐Mahieu等人的研究中，抗PD-1治療對(duì)認(rèn)知功能的影響并未被評(píng)估。

       還有一點(diǎn)需要明確的是，免疫檢查點(diǎn)阻斷對(duì)認(rèn)知的影響還可能與斑塊清除無關(guān)。包括細(xì)胞因子、補(bǔ)體和組織相容性蛋白在內(nèi)的大量免疫調(diào)節(jié)因子在突觸的形成、細(xì)化、興奮性以及可塑性方面中發(fā)揮著重要作用。PD-1抗體治療可能可誘導(dǎo)這些免疫調(diào)節(jié)因子的表達(dá)以及促使它們進(jìn)入CNS。

       免疫檢查點(diǎn)阻斷對(duì)神經(jīng)退行性疾病是否仍有治療價(jià)值?目前，盡管關(guān)于免疫療法如何影響人類大腦的數(shù)據(jù)很少，但有限的臨床報(bào)告?zhèn)鬟f地都是消極的結(jié)果。與AD小鼠模型相比，接受抗癌治療（包括免疫療法）的患者中，認(rèn)知能力惡化時(shí)常發(fā)生。即便在臨床前動(dòng)物腫瘤模型中，CTLA-4抗體聯(lián)合放療在降低腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)也導(dǎo)致了認(rèn)知功能受損。

       因此，目前的證據(jù)并不鼓勵(lì)直接在患者中檢測(cè)免疫檢查點(diǎn)阻斷對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響，但隨著越來越多的癌癥患者采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療，這使統(tǒng)計(jì)調(diào)查這類免疫療法對(duì)人類大腦功能的影響成為可能。此外，隨著一些接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的患者可能會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)發(fā)展成神經(jīng)退行性疾病。分析這些患者的疾病進(jìn)展，包括對(duì)尸檢大腦的神經(jīng)病理學(xué)評(píng)估，可能會(huì)為一些懸而未決的關(guān)鍵問題提供急需的答案。

       靶向先天免疫更有希望？

       相比通過系統(tǒng)的免疫檢查點(diǎn)阻斷靶向大腦的適應(yīng)性免疫，靶向大腦中的先天免疫可能更有希望。人類遺傳學(xué)和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯烤@示，大腦中的先天免疫在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。因此，靶向先天免疫反應(yīng)可能依然具有治療這些毀滅性疾病的巨大潛力。不過，目前來說，科學(xué)家們還沒有找到清晰的治療途徑以及經(jīng)過驗(yàn)證的靶點(diǎn)。

       盡管如此，AD、PD和肌萎縮側(cè)索硬化癥中炎性小體激活這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)促進(jìn)該領(lǐng)域的進(jìn)步。炎癥小體是在先天免疫反應(yīng)以及促炎細(xì)胞因子IL-1β分泌中扮演重要角色的大復(fù)合物，由一個(gè)傳感器分子（即受體蛋白，如NLRP3）和一個(gè)接頭蛋白（adaptor）ASC以及效應(yīng)蛋白caspase-1組成。

       2013年發(fā)表在Nature[4]上的1篇論文以及2018年發(fā)表在Science Translational Medicine[5]上的1篇論文分別證實(shí)，在被AD和PD影響的患者大腦中，炎癥小體在反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦中的一種免疫細(xì)胞)內(nèi)被激活。在AD小鼠模型中，抑制炎癥小體的活性不僅降低了Aβ載荷，還降低了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及認(rèn)知損傷。在PD小鼠模型中，口服NLRP3炎癥小體的小分子抑制劑預(yù)防了α-突觸核蛋白的病理聚積以及神經(jīng)退行性病變，最終導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)機(jī)能的改善。

       此外，有研究顯示，幾種芬那酯類（fenamate class）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）能夠有效抑制NLRP3炎癥小體的激活。用這類藥物治療修復(fù)了AD小鼠的認(rèn)知功能[15]。這些研究為炎癥小體抑制劑的臨床轉(zhuǎn)化以及利用芬那酯類抗炎藥治療AD和其它神經(jīng)退行性疾病奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       總結(jié)來說，這些不斷積累的研究證明，神經(jīng)炎癥是AD的一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素，并且也可能是其它神經(jīng)退行性疾病的驅(qū)動(dòng)因素。這些發(fā)現(xiàn)的重要意義是，讓科學(xué)家們不得不重新思考Aβ級(jí)聯(lián)假說。該假說假定，在神經(jīng)退行性疾病中，病理源于蛋白質(zhì)異常聚集。幾乎所有的AD療法都旨在抑制蛋白質(zhì)聚集，但臨床試驗(yàn)接二連三失敗。結(jié)合這些新進(jìn)展不難得出，蛋白質(zhì)聚集只是故事的一部分。

       至于聚集蛋白的病理積累是如何影響先天免疫（可能還包括適應(yīng)性免疫）的，或者免疫抑制是如何影響蛋白聚集的，這些問題可能會(huì)在未來的研究中得以解決。找到參與兩者關(guān)聯(lián)的受體、接頭蛋白和效應(yīng)分子可能代表了迄今為止開發(fā)AD等神經(jīng)退行性疾病療法的方向。

       相關(guān)論文：

       [1]Kuti Baruch et al. PD-1 immunecheckpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease. Nature Medicine (2016).[2]Michal Schwartz. Can immunotherapy treat neurodegeneration? Science(2017).

       [3]Martine Latta‐Mahieu et al. Systemic immune‐checkpoint blockade with anti‐PD1 antibodies does not alter cerebral amyloid‐β burden in several amyloid transgenic mouse models. GLIA(2018).

       [4] Michael T. Heneka et al. NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice.Nature（2013）.

       [5] Richard Gordon et al. Inflammasome inhibition prevents α-synuclein pathology and dopaminergic neurodegeneration inmice. Science Translational Medicine(2018).

       參考資料：

       1# Immunotherapy for neurodegeneration?

       2# 藥理學(xué)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因消融系統(tǒng)

       3# 神經(jīng)**反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞是由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的

       4# Science：抗癌藥物可能有益于帕金森病

       5# 炎性小體

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