前情回顧：伯爵啰啰嗦嗦那么久，Hatch-Waxman法案終于出來(lái)了。但是這個(gè)法案帶來(lái)的，不是一個(gè)仿制藥的起飛，而是造成了FDA和整個(gè)仿制藥行業(yè)的墮落！這次特別為各位奉上好萊塢級(jí)別的大片："仿制藥丑聞"。

       相關(guān)閱讀：

     《趣說(shuō)FDA | 蛻變的白頭鷹（I）從混亂之治到冰封王座》

     《趣說(shuō)FDA | 蛻變的白頭鷹（II）憤怒的小鳥》

     《趣說(shuō)FDA | 蛻變的白頭鷹（III）絕望中的希望》

     《趣說(shuō)FDA | 蛻變的白頭鷹（IV）執(zhí)掌法杖》

     《趣說(shuō)FDA | 蛻變的白頭鷹（V）尷尬的仿制藥》

       蛻變的白頭鷹（VI）

                                              --從混亂之治到冰封王座

       六、仿制藥丑聞

       在Hatch-Waxman法案在1984年開(kāi)始實(shí)施，從1984年到1989年五年時(shí)間，一直在發(fā)揮著巨大的作用，包括保護(hù)創(chuàng)新機(jī)制，控制醫(yī)療支出（在后文中伯爵會(huì)和大家講一下美國(guó)醫(yī)生開(kāi)處方時(shí)候?qū)τ诜轮扑幒驮兴幍倪x擇），解決用藥短缺，保證原研藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)之間的利益平衡等等方方面面，都維持了多方共贏。包括羅納德里根，愛(ài)德華肯尼迪以及后來(lái)的喬治沃克布什幾乎所有人都認(rèn)為這是一個(gè)近乎完美的法案，它在公眾健康，監(jiān)管法規(guī)以及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)三者之間達(dá)到了一個(gè)的平衡點(diǎn)。其實(shí)關(guān)于藥品行業(yè)發(fā)展的情況，我本人一直很不感冒用那么多藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論，建立這樣那樣的模型，然后模擬分析，最后拿出一大堆的數(shù)學(xué)公式和曲線圖譜來(lái)分析，得出一個(gè)結(jié)論。"所有的科學(xué)理論，都必須以兒童都能明白的表述講清楚--阿爾伯特愛(ài)因斯坦"。不僅僅是科學(xué)理論，哪怕是社科理論，人文科學(xué)，經(jīng)濟(jì)，法律，歷史等等一切的學(xué)問(wèn)知識(shí)，必須用簡(jiǎn)單的話描述清楚，只有這樣才能普及和推廣。如果那些專家整天用高深拗口的詞匯組成一些違法語(yǔ)法邏輯的語(yǔ)句，伯爵深度懷疑他們的初衷是為了表現(xiàn)自己深不可測(cè)還是為了忽悠人民群眾！

       基于上述原因，伯爵認(rèn)為，評(píng)價(jià)一個(gè)藥品怎么樣，有一個(gè)簡(jiǎn)單粗暴的方法，根據(jù)時(shí)間線的長(zhǎng)度來(lái)看它的處方量，這可以很直觀的判斷，過(guò)去，現(xiàn)在和將來(lái)的發(fā)展情況。我們可以看一下IMS的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，1984年以前美國(guó)處方量中仿制藥僅僅占有18.6%，而到了1989年，這個(gè)數(shù)據(jù)漲到了近30%，而后來(lái)到2014年占到了86%，到2020年，將達(dá)到92%。

       仿制藥如此瘋狂的增長(zhǎng)，其中有一點(diǎn)符合Hatch Waxman法案中第（4）類情況的首仿藥，批準(zhǔn)以后就是180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期對(duì)于一個(gè)仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)太具有吸引力了。FDA為了保證公平公正，也采取"第一個(gè)遞交，第一個(gè)審評(píng)"（First in, first reviewed）。當(dāng)時(shí)對(duì)整個(gè)仿制藥行業(yè)有過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的估算，首仿獨(dú)占期意味著上百萬(wàn)甚至上千萬(wàn)美元的潛在收益。于是，一場(chǎng)仿制藥開(kāi)發(fā)，申報(bào)，批準(zhǔn)的比賽開(kāi)始了。但是所謂成也蕭何，敗也蕭何。"如果有10％的利潤(rùn)，資本就保證到處被使用；有20％的利潤(rùn)，資本就活躍起來(lái)；有50％的利潤(rùn)，資本就鋌而走險(xiǎn)；為了的利潤(rùn)，資本就敢踐踏一切人間法律；有300％的利潤(rùn)，資本就敢犯任何罪行，甚至冒絞首的危險(xiǎn)。"--托·約·登寧（馬克思只是把這段話引用到了《資本論》）。仿制藥丑聞就在這個(gè)開(kāi)發(fā)、申報(bào)、批準(zhǔn)大賽中爆發(fā)了。

       1989年7月，著名的仿制藥企業(yè)邁蘭公司Mylan發(fā)現(xiàn)自己申報(bào)的仿制藥一直沒(méi)有批準(zhǔn)，而競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的申報(bào)雖然申報(bào)比自己晚，但是卻接二連三早于自己的產(chǎn)品上市。于是邁蘭董事長(zhǎng)開(kāi)始著手調(diào)查是不是FDA在里面玩貓膩。要說(shuō)邁蘭也挺厲害，直接找FDA打公文的話，顯然效果不大，于是他們請(qǐng)來(lái)私家偵探，對(duì)FDA仿制藥審評(píng)辦公室也就是大名鼎鼎的OGD（Office of Generic Drugs）的所有人員進(jìn)行調(diào)查。

       這些柯南們的調(diào)查方法其實(shí)沒(méi)有好萊塢大片中那么高大上，他們就是專職翻垃圾桶的，直接跟蹤這些FDA的官員，搜集他們倒掉的垃圾。雖然比較臟比較累，但是世界上有價(jià)值的東西都是在狼狽不堪的環(huán)境里發(fā)現(xiàn)的。就連FDA本身也就是從醫(yī)藥行業(yè)的垃圾堆里誕生的。當(dāng)時(shí)FDA官員們都是偷腥的貓，偷吃魚了也沒(méi)把嘴巴擦干凈，于是行賄受賄的證據(jù)，虛假的申報(bào)資料，各類奢侈品賬單，高檔酒店消費(fèi)記錄，帶有醫(yī)藥公司logo的禮品，五花八門。相比于其他國(guó)家專業(yè)行賄受賄的案子，反腐機(jī)構(gòu)需要花費(fèi)那么大的人力和物力去調(diào)查取證，在美國(guó)幾個(gè)私家偵探撿幾次垃圾就可以搞定了。所以呀，F(xiàn)DA這幫官員，在貪污受賄方面，哪怕是和當(dāng)時(shí)華盛頓的其他公職人員，包括布什總統(tǒng)的親戚們相比，也是貪腐能力最差的一屆官員：這屆老虎不行??！

       另外說(shuō)個(gè)題外話，翻垃圾桶這個(gè)技能后來(lái)被一幫記者學(xué)到了，于是就有了一大幫娛樂(lè)記者專門翻好萊塢大明星垃圾桶的故事。伯爵想想，這些記者去翻垃圾桶，和流浪狗在垃圾桶找吃的挺像，所以大概也叫做狗仔隊(duì)的原因吧。接下來(lái)就好辦了，因?yàn)樵诿绹?guó)，私家偵探的證據(jù)是可以作為法律審判依據(jù)的，所以邁蘭公司把這些證據(jù)都給了國(guó)會(huì)司法委員會(huì)。于是幾張廢紙即將引起了FDA和整個(gè)仿制藥行業(yè)的大地震，所謂蝴蝶效應(yīng)就是這個(gè)吧。

       當(dāng)時(shí)司法委員會(huì)主席密西西比州民主黨議員約翰丁格爾（John Dingell）親自操辦此案。在此之前，國(guó)會(huì)和華盛頓就對(duì)FDA很不待見(jiàn)，因?yàn)閺?984年開(kāi)始到1989年，不停有企業(yè)對(duì)議員們抱怨FDA的腐敗和官僚，但是鮮有企業(yè)拿出證據(jù)（主要是因?yàn)椴桓遥?。所以華盛頓的官員們對(duì)FDA雖然不喜歡，但是也沒(méi)辦法。而FDA對(duì)這些官員的態(tài)度可以概括為：我就喜歡看你討厭我又干不掉我的樣子，你來(lái)咬我啊，咬我啊~~~。沒(méi)想到這次真咬過(guò)來(lái)了，而且差點(diǎn)把他們仿制藥辦公室部長(zhǎng)給咬死。

       丁格爾收到這些資料后立刻摩拳擦掌，據(jù)說(shuō)當(dāng)時(shí)有人看到丁格爾不停的自言自語(yǔ)"終于可以整死那幫狗娘養(yǎng)的了"。于是他立刻領(lǐng)導(dǎo)國(guó)會(huì)的能源和商業(yè)監(jiān)督委員會(huì)，當(dāng)然還和FDA一起組成調(diào)查小組，開(kāi)始調(diào)查FDA。在調(diào)查前，丁格爾對(duì)媒體和行業(yè)信誓旦旦："我的調(diào)查是強(qiáng)有力的消毒劑，將讓所有犯罪都暴露在陽(yáng)光下曝曬。"老爺子一語(yǔ)成讖，陽(yáng)光下曝曬，越曬越爛！

       首先是接受賄賂而改變審評(píng)排隊(duì)次序。1989年8月份，兩位FDA官員在委員會(huì)上作證：他們接受一家叫做Superpharm的仿制藥公司數(shù)十個(gè)個(gè)裝有幾千美元的牛皮紙信封，作為交換，他們故意拖延了這家仿制藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的產(chǎn)品審評(píng)，并通過(guò)利用法規(guī)，加速Superpharm的產(chǎn)品審批。

       其次是虛假申報(bào)。由于仿制藥申報(bào)需要和原研產(chǎn)品做生物等效性，但是很多仿制藥企業(yè)根本沒(méi)有做這個(gè)研究，生物等效性外包給CRO公司，并且授意CRO公司編造相關(guān)數(shù)據(jù)。比如在調(diào)查仿制藥商Vitarine時(shí)，Vitarine承認(rèn)他們仿制史克制藥（即后來(lái)的GSK）的降壓藥Dyazide，但是在做生物等效性試驗(yàn)時(shí)，使用的產(chǎn)品是史克自己的Dyazide，只是把膠囊上的標(biāo)記去掉，改成Vitarine，對(duì)研究者說(shuō)這個(gè)就是Vitarine的Dyazide。而FDA批準(zhǔn)這個(gè)產(chǎn)品上市，在申報(bào)資料中，所有的等效性數(shù)據(jù)都是Dyazide，Vitarine自己的產(chǎn)品沒(méi)有做過(guò)研究。這個(gè)讓丁格爾及其憤怒。在這個(gè)過(guò)程中，大量的CRO配合作假也被挖了出來(lái)，當(dāng)時(shí)一個(gè)叫做Pharmakinetics 的CRO公司，簡(jiǎn)直專職幫助仿制藥企業(yè)設(shè)計(jì)合格生物等效性試驗(yàn)的方案同時(shí)編造足可以亂真的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，同時(shí)還兼職拉皮條，介紹企業(yè)和FDA的官員認(rèn)識(shí)，方便打點(diǎn)溝通。另外，這里還需要介紹一下我們的老朋友，上一篇文章中的主角Bolar公司。當(dāng)時(shí)Bolar仿制山德士（Sandoz）的鎮(zhèn)定劑Mellaril甲硫噠嗪。相比于Vitarine還知道要把史克膠囊上的標(biāo)志去掉，換上自己的。Bolar直接就拿砂紙打磨一下Mellaril片劑上"S"的刻痕，而且都沒(méi)有打磨干凈。僅僅需要放大鏡看一下，就能看到上面殘留模模糊糊的"S"。當(dāng)時(shí)的調(diào)查小組都?xì)鈽?lè)了："連造假都這么不專業(yè)。"這屆造假不行啊！這些事情僅僅是冰山一角，而且不僅僅發(fā)生在成人用藥上面，在嬰兒用的藥品上也是一樣。

       在這一篇的故事里還需要講一下當(dāng)時(shí)仿制藥辦公室的部長(zhǎng)，發(fā)生了這么大的事情，部長(zhǎng)先生當(dāng)然不能置身事外。于是這個(gè)事件中最悲催的背鍋俠出現(xiàn)了：馬文賽夫博士（Marvin Seife）。他的確是個(gè)背鍋俠。賽夫是FDA第一位仿制藥辦公室部長(zhǎng)，根據(jù)美國(guó)作家Jermy A.Greene的文章《仿制藥，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)的去品牌藥之沒(méi)有免費(fèi)的午餐》中描述這個(gè)猶太人干凈整潔并且嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)，透露著新英格蘭的氣質(zhì)。他總是穿著一件卡地亞的毛衣，雖然胳膊肘上有一個(gè)洞。

       在1987年，賽夫和一個(gè)仿制藥公司的總經(jīng)理吃午飯，吃完以后，這位總經(jīng)理買單，總共59.2美元。但是賽夫犯了一個(gè)致命的錯(cuò)誤，他沒(méi)有向FDA報(bào)告這件事。兩年后，1989年丁格爾開(kāi)始調(diào)查FDA，于是賽夫先生倒了血霉。1990年10月，就因?yàn)槟穷D午餐，他被指控受賄。丁格爾手中的那個(gè)仿制藥總經(jīng)理信用卡刷卡記錄。由于塞夫事先曾經(jīng)宣誓：他從未與制藥界人士吃過(guò)飯。于是，他還犯有做"偽證"罪。法院判他在住地附近（圣安東尼市，德克薩斯）監(jiān)獄服刑10個(gè)月。塞夫在指定的時(shí)間來(lái)到大春天（Big Spring）管教所服刑，大春天完全沒(méi)有打算給賽夫春天般的溫暖。由于沒(méi)有塞夫的個(gè)人記錄，也沒(méi)有轉(zhuǎn)到附近中等監(jiān)獄（medium-security prison)轉(zhuǎn)獄通知，大春天就把賽夫關(guān)進(jìn)了隔離間，他穿上了標(biāo)準(zhǔn)罪犯的囚服。塞夫患有糖尿病，并伴有股骨頭缺血性壞死，每天要用胰島素，結(jié)果兩只腳腫得和豬蹄一樣，之后腳部潰瘍，迅速感染，發(fā)展到整條左腿。賽夫提出治療申請(qǐng)，大春天兩周都沒(méi)走完程序，耽誤治療，急速發(fā)展成壞疽。到最后沒(méi)辦法了，才轉(zhuǎn)到附近的醫(yī)院，左腿做了膝下截肢。更糟糕的是，耽誤時(shí)間太久，引起了血液感染，導(dǎo)致感染性休克，腎 臟衰歇，心臟衰歇，肺炎，呼吸衰竭，昏迷……ICU住三周，右腳的腳趾也切掉了。不過(guò)謝天謝地，賽夫先生的命保住了，離開(kāi)ICU，再轉(zhuǎn)回監(jiān)獄，有了單間，有了自己的衣服。

       賽夫在監(jiān)獄中給家人寫信："在我身上發(fā)生的事情恐怕是地球上最為恐怖的事件，幾乎要了我的命！我贏得了所有的獎(jiǎng)勵(lì)，我是聯(lián)邦政府中最敬業(yè)的雇員之一。他們說(shuō)我充滿朝氣。但你看他們對(duì)我做了些什么？除了毀掉我的名聲，還要讓我死！30年！我把全部生命奉獻(xiàn)給了公共服務(wù)事業(yè)。我花了25萬(wàn)美元為我自己辯護(hù)，這可是我自己的錢！而仿制藥的那些混蛋們卻合理合法地賺錢！……其實(shí)，在私下，華盛頓的每一個(gè)人都在打劫這個(gè)國(guó)家。從報(bào)紙上，我知道喬治.布什的兒子們就在干這些事。他們無(wú)處不在……而我又干了些什么？我真的沒(méi)犯法，就是吃了頓倒霉的午餐！"

       最后說(shuō)說(shuō)仿制藥丑聞的結(jié)果：

       ? FDA：整個(gè)過(guò)程中42名人員包括FDA官員，仿制藥企業(yè)高管以及CRO負(fù)責(zé)人還有10家公司被定罪并且遭到嚴(yán)懲。FDA仿制藥辦公室部長(zhǎng)以及4位仿制藥審評(píng)員被判刑。FDA局長(zhǎng)弗蘭克.愛(ài)德華.楊（Frank Edward Young）辭職。

       ? 行業(yè)：委員會(huì)調(diào)查39個(gè)仿制藥公司，大約只有6個(gè)公司是無(wú)罪或者沒(méi)有污點(diǎn)的（about a half dozen appear to be free of criminal or regulatory taint），這些有犯罪的公司，比如Bolar和Vitarine被美國(guó)仿制藥協(xié)會(huì)趕出仿制藥領(lǐng)域，相關(guān)人士終身不得從事醫(yī)藥行業(yè)。

       ? 美國(guó)民眾：1989年10月，蓋洛普（Gallup）做了一個(gè)樣本量為1009位覆蓋美國(guó)全年齡段民眾的統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示51%的美國(guó)人害怕仿制藥達(dá)不到原研藥的標(biāo)準(zhǔn)，71%的美國(guó)人明確仿制藥丑聞已經(jīng)明顯影響到他們對(duì)FDA以及仿制藥的信心。當(dāng)時(shí)有一份行業(yè)報(bào)告，說(shuō)明了民眾的心態(tài)："每一個(gè)人都害怕FDA，而且怕的要死，因?yàn)樗麄冎繤DA意味著做生意！"（They know the FDA means business?。?/p>

       面對(duì)這樣的情況，當(dāng)時(shí)的老布什總統(tǒng)開(kāi)始親自掛帥解決仿制藥問(wèn)題。首先命令FDA全盤調(diào)查已經(jīng)批準(zhǔn)的仿制藥，而FDA幾乎也快奔潰了，他們放下了手頭幾乎所有的，開(kāi)始以異乎尋常激進(jìn)的方式徹底根除腐敗并且重建美國(guó)人民對(duì)仿制藥和FDA的信心。

       首先，F(xiàn)DA組織人馬，從30種處方量的仿制藥中抽查了2550種仿制藥樣品和成品，逐一進(jìn)行樣品質(zhì)量分析測(cè)試；對(duì)36家的仿制藥企業(yè)和12家外包生產(chǎn)廠家，進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核和注冊(cè)材料抽查。結(jié)果，F(xiàn)DA動(dòng)用了17個(gè)檢測(cè)中心，300多名專業(yè)人員對(duì)市場(chǎng)30%的藥品進(jìn)行分析測(cè)試，發(fā)現(xiàn)僅有27個(gè)產(chǎn)品不合格，占測(cè)試樣品的1%。

       對(duì)于24種治療窗狹窄的藥品，進(jìn)行至少3批生產(chǎn)批次的抽樣調(diào)查。接受測(cè)試的429個(gè)樣品，既有仿制藥，也有原研藥，其中只有很少一部分樣品測(cè)試不符合美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。

       對(duì)于GMP生產(chǎn)管理的不規(guī)范問(wèn)題，在仿制藥和原研藥企業(yè)的發(fā)生率幾乎相同。鑒于上述事實(shí)和數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA相信"仿制藥丑聞"基本屬于個(gè)案，并未涉及到全行業(yè)的仿制藥產(chǎn)品質(zhì)量和安全問(wèn)題。此時(shí)，仿制藥企業(yè)終于松了一口氣。

       從上面的自查結(jié)果顯示，仿制藥丑聞的責(zé)任不完全是仿制藥企業(yè)的，蒼蠅不叮無(wú)縫的蛋，制藥企業(yè)帶壞官員這一點(diǎn)客觀存在，但是如果FDA有相應(yīng)的機(jī)制，并且整個(gè)國(guó)家的監(jiān)管法制體系對(duì)此有明確約束和懲罰，那么這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)就能被降到。這個(gè)時(shí)候需要的是刮骨療毒的勇氣和決心。于是美國(guó)政治體制中最強(qiáng)大的一面：自我更新和自我修復(fù)能力，又一次被激發(fā)了，再接下來(lái)的故事中，美國(guó)國(guó)會(huì)即將針對(duì)仿制藥丑聞，重新對(duì)Hatch-Waxman法案重新提出補(bǔ)充法案，從而幫助美國(guó)的仿制藥真正起飛，并且成為全球的領(lǐng)頭羊。

       敬請(qǐng)期待蛻變的白頭鷹（VII）蛻變和重生

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展