眼科疾病藥物中抗VEGF藥物發(fā)展迅速，阿柏西普擴(kuò)增迅猛，新靶點(diǎn)、新給藥方式和雙特異性抗體研發(fā)成為行業(yè)熱點(diǎn)。
一、 抗VEGF藥物發(fā)展迅速，成為主流
眼內(nèi)新生血管的形成是多種眼部疾病的病理基礎(chǔ)和臨床表現(xiàn)，其對角膜、虹膜、脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜等多種眼組織造成的不可逆性損害已成為重要的致盲原因之一。最常見的新生血管性眼病主要有濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）。
1.傳統(tǒng)傳統(tǒng)的治療手段損害健康組織，抗VEGF藥物應(yīng)運(yùn)而生。
傳統(tǒng)的治療手段如玻璃體切割術(shù)、激光光凝和光動(dòng)力療法等，雖能緩解病程的進(jìn)展，但不可避免地會損害健康組織。目前隨著眼底治療方法的不斷突破發(fā)展，抗著血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的藥物應(yīng)運(yùn)而生，為治療新生血管性眼病開辟了新的方向。
2. 抗VEGF藥物發(fā)展迅速，逐漸成為主流。
由Eyetech制藥公司和輝瑞公司合作的哌加他尼鈉（Pegaptanib sodium）是第一個(gè)用于治療新生血管性眼病的VEGF抑制劑， FDA于2004年12月批準(zhǔn)其用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，但是實(shí)際的臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)哌加他尼鈉并不能穩(wěn)定患者的視力，只能延緩進(jìn)展，許多患者在治療后仍舊喪失了視力。
2006年，由羅氏旗下的基因泰克和諾華合作開發(fā)的雷珠單抗（Lucentis）做為首批于治療新生血管性眼病抗VEGF抗體藥物在美國上市，2011年底在中國市場獲批上市。Lucentis憑借不僅能阻斷疾病進(jìn)程、還能提高或恢復(fù)患者視力這樣優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，在2006年被《科學(xué)》雜志評為年度10大科技突破之一。
2011年，另一款VEGF抗體藥物阿柏西普（Aflibercept）獲批上市，目前已在100多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)，2018 年 2 月獲得中國 CFDA 批準(zhǔn)上市。阿柏西普作為首個(gè)完全人源化的融合蛋白，可靶向地與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PlGF）結(jié)合。
康柏西普（商品名朗沐）則是康弘藥業(yè)自主研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，也是中國首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的生物1類新藥。
表1 眼部疾病已上市抗體藥物
二、已上市眼部疾病抗體藥物市場分析：阿柏西普擴(kuò)增迅猛，成為全球藥物銷售TOP10
雷珠單抗作為治療新生血管眼底疾病全球首批上市的眼科單抗產(chǎn)品，其產(chǎn)品安全可靠、療效確切，上市以來一直吸引著人們的目光，雖然近年來受到生物類似物及競爭產(chǎn)品的沖擊，市場略有下滑，但仍保持30億美元以上的銷售額。
目前國際上雷珠單抗市場正被阿柏西普一步步蠶食，主要原因有：（1）雷珠單抗雜交瘤細(xì)胞技術(shù)生產(chǎn)的抗體部分氨基酸組成和序列是鼠源性的，而非全人源化蛋白，因此容易引發(fā)免疫反應(yīng)幾率更大。（2） 雷珠單抗的高度特異性使其只能與VEGF的一個(gè)亞型VEGF-A結(jié)合，相比之下阿柏西普作用靶點(diǎn)更多，療效更持久。
阿柏西普至產(chǎn)品上市以來市場擴(kuò)增十分迅猛，已成為全球名副其實(shí)的重磅藥，由于其卓越的臨床表現(xiàn)，以及適應(yīng)癥和獲批國家的不斷擴(kuò)展，其全球銷售額將不斷突破，2018年全球市場 65.73 億美元，遠(yuǎn)超雷珠單抗（37.05億美元），而且其銷售額還未達(dá)到峰值，據(jù)預(yù)測未來可能成為峰值近百億美元的超級重磅炸 彈。
圖1 眼部疾病抗體藥物市場
資料來源：IMS，火石創(chuàng)造研究院整理
三、眼部疾病抗體藥物發(fā)展趨勢：新靶點(diǎn)、新給藥方式和雙特異性抗體研發(fā)成為熱點(diǎn)
在實(shí)際的臨床應(yīng)用過程中，雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普在使用一段時(shí)間后均會產(chǎn)生耐藥性，眼內(nèi)新生血管的形成是多種眼部疾病的共同病理改變，抗VEGF并非唯一的血管增生發(fā)病機(jī)制，除此之外血小板衍生因子（PDGF）和血管生成素（Angs）等都被證明與血管的生成相關(guān)。目前針對血管新生分子機(jī)制如PGF、PIGF、Ang2等都是研究的熱點(diǎn)，以期通過多靶點(diǎn)共同調(diào)控達(dá)到更佳治療目的。
表2 在研新生血管性眼病抗體藥物
雖然和傳統(tǒng)的治療方式相比雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普的上市滿足了新生血管性眼病的臨床需求，但臨床專家認(rèn)為玻璃體內(nèi)注射VEGF具有較大危險(xiǎn)性、患者較為排斥，依從性差，因此降低VEGF注射的風(fēng)險(xiǎn)與周期、或開發(fā)口服用藥和滴眼劑，也將成為此類藥物的主要發(fā)展方向。
另外，雙特異性抗體的研發(fā)是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一，將成熟的抗VEGF與抗致病補(bǔ)體激活相結(jié)合，有望成為多種炎癥相關(guān)眼底病治療的新方案。
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