目前，多項(xiàng)治療血友病的基因療法在臨床后期試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。這些基因療法大多使用腺相關(guān)病毒（AAV）作為基因療法的載體。然而，使用這一載體的一個(gè)潛在局限性是，大多數(shù)人由于曾經(jīng)受到AAV感染，身體中已經(jīng)存在針對AAV的抗體，這種已經(jīng)存在的免疫力可能讓基因療法失效。
另一種基因療法常用的病毒載體是慢病毒（LV），雖然身體中已經(jīng)對LV產(chǎn)生免疫力的人們相對更少，但是意大利San Raffaele Telethon基因療法研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，人體中的白細(xì)胞可能在LV載體發(fā)揮遞送基因療法的作用之前就將它們吞吃掉。
為了改進(jìn)LV載體的效果，研究人員想出了一個(gè)欺騙白細(xì)胞的方法，他們在LV載體表面裝上了一個(gè)“別吃我”的信號。這項(xiàng)研發(fā)發(fā)表在近期的Science Translational Medicine上。
CD47蛋白是人體中抑制吞噬細(xì)胞功能的天然抑制蛋白。腫瘤細(xì)胞經(jīng)常通過在細(xì)胞表面提高CD47的表達(dá)，向吞噬細(xì)胞發(fā)出“別吃我”的信號。生物技術(shù)公司Forty-Seven就以開發(fā)靶向CD47的抗癌療法而出名。而在這項(xiàng)研究中，研究人員反其道而行之，提高在LV載體表面的CD47水平。
LV脫離寄生的宿主細(xì)胞時(shí)，會在病毒衣殼蛋白外面披上一層宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜。意大利的研究人員利用這一特點(diǎn)，在培養(yǎng)LV載體的細(xì)胞中高度表達(dá)CD47蛋白。這樣，這些細(xì)胞產(chǎn)生的LV載體表面的細(xì)胞膜上也帶有高水平的CD47蛋白。
▲攜帶高水平CD47的LV載體（右圖，Credit: M. Milani et al.,Science Translational Medicine）
在體外細(xì)胞培養(yǎng)模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些攜帶高水平CD47的LV更不容易被人類巨噬細(xì)胞吞食。而且在小鼠的血友病模型中，它們也更不容易被小鼠體內(nèi)的其它吞噬細(xì)胞吃掉。在非人靈長類模型中，攜帶高水平CD47的LV載體也能夠更好地躲過吞噬細(xì)胞的攻擊，在肝 臟中完成高水平的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。
研究人員表示，攜帶高水平CD47的LV載體可能成為治療血友病和其它疾病的有效策略。
參考資料：
[1] Improving viral vectors for hemophilia gene therapies by tricking the immune system. Retrieved May 24, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/improving-viral-vectors-for-hemophilia-gene-therapies-by-tricking-immune-system
[2] Milani et al, (2019). Phagocytosis-shielded lentiviral vectors improve liver gene therapy in nonhuman primates. Science Translational Medicine，DOI: 10.1126/scitranslmed.aav7325
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