PD-1 上市前，大家拼速度，

       PD-1上市了，大家拼價格，

       PD-1定價后，大家拼推廣、拼療效、拼適應(yīng)癥...啥都拼！

       在紅海中發(fā)現(xiàn)藍(lán)海

       國內(nèi) PD-1 的研發(fā)儼然已經(jīng)步入紅海，短期以價取勝；而長期來看，只有更好的療效加更廣的適應(yīng)癥才能維持長久利益。

       作為第一梯隊在中國上市 PD-1 的國內(nèi)企業(yè)，君實和信達(dá)經(jīng)常會被大家比較。雖然兩家公司是以不同的適應(yīng)癥上市 PD-1 產(chǎn)品，但是在一季度的 PD-1 銷售都有不俗的表現(xiàn)。

       同時，兩家公司正在積極地開展相關(guān)臨床研究，通過拓展適應(yīng)癥來鞏固產(chǎn)品地位。

       信達(dá)&君實 PD-1 最新臨床進(jìn)展

       Insight 數(shù)據(jù)庫臨床試驗統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，君實的特瑞普利單抗（JSOO1）和信達(dá)的信迪利單抗（IBI308）目前正在開展多項臨床試驗（此處僅統(tǒng)計 II 期及 III 期臨床）。

       從 III 期研究的研究布局來看：君實共有 7 項 III 期研究涉及 6 個癌種；而信達(dá)共有 7 項 III 期研究涉及 4 個癌種。

       從癌種分布上看，君實似乎多一些，包括肺、乳腺、食管和鼻咽癌的一線研究；而信達(dá)主要是專注肺癌領(lǐng)域，兼顧胃、肝、食管癌的一線研究。二者重疊的 III 期研究有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線，及食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的一線。

       從 II 期研究的研究布局來看：君實共有 4 個 II 期研究；而信達(dá)共有 3 個 II 期研究。從癌種分布上看，君實以惡性黑色素瘤為主，而信達(dá)則是以血液腫瘤為主，不難看出二者都選擇更加鞏固已獲批適應(yīng)癥相關(guān)的腫瘤。

       君實拓益 4 大臨床結(jié)果亮相 ASCO

       1、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可預(yù)測特瑞普利單抗單藥治療化療難治性胃癌患者的總生存優(yōu)勢（Abstract No: 4021）

       該研究是 Ib / II 期試驗的一部分，重點關(guān)注特瑞普利單抗單藥治療化療難治性晚期胃癌隊列。58 名患者 ORR 為 12.1％，疾病控制率為 39.7％。僅有 1 例患者是 MSI-H 并且獲得了部分緩解。 4 名 EBV 陽性患者中有 1 名獲得了部分緩解。PD-L1 表達(dá)陽性（ORR 37.5％）或 TMB≥12 個 Mutations/Mb（ORR 33.3％）的受試者的 ORR 顯著高于 PD-L1 表達(dá)陰性（ORR 8.5％）或 TMB 低（ORR 7.0％）的患者。 TMB 高亞組顯示出比 TMB 低亞組顯示出更好的 OS（HR = 0.48，p = 0.038），而 PD-L1 表達(dá)狀態(tài)未能區(qū)分 OS。

       2、食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中染色體 11q13 的頻繁擴(kuò)增與免疫檢查點抑制劑的臨床獲益有關(guān)（Abstract No: 4036）

       該研究是 Ib / II 期試驗的一部分，該試驗評估了特瑞普利單抗的安全性和有效性。60 例晚期化療難治性 ESCC 患者入組，59 例接受特瑞普利單抗治療。ORR 18.6％、DCR 為 47.5％。分析鑒定了 50（48％）患者發(fā)現(xiàn)，沒有 11q13 擴(kuò)增的患者具有明顯更好的客觀緩解率（ORR 30.8％ vs 4.2％，p = 0.024）和無進(jìn)展生存期（3.7 vs 2.0 個月，HR = 0.47 ，p = 0.025）。相反，高 TMB 或陽性 PD-L1 表達(dá)的患者在 ORR 或存活中沒有顯示出顯著優(yōu)勢。

       不良事件發(fā)生率 94.9％，多數(shù)是 1-2 級。3 級及以上治療相關(guān) AE 發(fā)生率為 30.5％。

       3、特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌：一項開放標(biāo)簽 II 期研究的初步結(jié)果（Abstract No: 4554）

       研究共入組了 79 名轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，65 名可評估的患者中，客觀反應(yīng)率（ORR）為 30.8％，疾病控制率為 50.8％。從 56 名受試者獲得 PD-L1 表達(dá)結(jié)果。 PD-L1 陽性患者的 ORR 明顯優(yōu)于 PD-L1 患者，62.5％ vs 15.0％（p <0.01）。但在 PD-L1 陰性組中，患者仍有 15% 應(yīng)答率，包含 1 例完全緩解患者。

       常見治療相關(guān)的 AE 多數(shù)為 1-2 級，包括貧血，高血糖，ALT 升高，AST 升高和甲狀腺功能減退。

       4、特瑞普利單抗治療治療難治性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）：一項開放標(biāo)簽 II 期研究的中期結(jié)果（Abstract No: 6017）

       研究共入組了190 名難治性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。在 135 名可評估的患者中，客觀反應(yīng)率（ORR）為 25.2％、疾病控制率 54.8％。相比 PD-L1 陰性患者，PD-L1 陽性患者的 ORR 稍高（29.8% vs 22.1%）。在有治療反應(yīng)的患者中，血漿 EBV DNA 拷貝數(shù)平均下降了 47 倍，血漿 EBV 拷貝數(shù)的改變可能是良好臨床療效的預(yù)測因素。

       常見治療相關(guān)的 AE（TRAE）發(fā)生率為 92％，多數(shù)為 1-2 級，包括貧血，甲狀腺功能減退，AST 增加，尿蛋白尿，發(fā)熱，咳嗽，便秘，ALT 升高，低蛋白血癥和瘙癢。3 級及以上治療相關(guān) AE 發(fā)生率為 25%。

       作者短評：雖然君實目前已取得的都是小樣本 I/ II 期研究的結(jié)果，但每一項都涉及到了生物標(biāo)志物的探索。針對免疫治療治療費用昂貴、起效人群有限的特點，篩選出免疫治療的優(yōu)勢人群，一直是醫(yī)生和患者盼望的，生物標(biāo)志物就是用來輔助醫(yī)生篩選出免疫優(yōu)勢人群的，只可惜生物標(biāo)志物的探索一直進(jìn)展緩慢。

       君實能從切合醫(yī)生和患者的需求的角度去進(jìn)行研發(fā)探索，而不是簡簡單單的重復(fù)國外已完成的研究，是非常值得敬佩的。當(dāng)然，這些生物標(biāo)志物的探索能否成功，還要到臨床實踐中去檢驗。

       信達(dá)達(dá)伯舒 5 大臨床結(jié)果亮相 ASCO

       1、信迪利單抗聯(lián)合化療（XELOX）一線治療胃或胃食管交界癌 (GC/GEJC) 的 1b 期研究（Abstract No: 4042）

       研究入組了 HER2 陰性的無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 GC / GEJC 患者，接受信迪利單抗聯(lián)合化療（XELOX）。20 例患者，中位隨訪 5.8 個月，中位給藥信迪利單抗 6.5 次。ORR 為 85%，DCR 為 。

       治療相關(guān)的 AE（TRAEs）發(fā)生率 70.0％。≥3 級 TRAE 的發(fā)病率為 15％。免疫相關(guān) AE 為 30%。

       2、信迪利單抗治療復(fù)發(fā)/難治性（r / r）結(jié)外 NK / T 細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）的 II 期研究（ORIENT-4）（Abstract No: 7504）

       研究入組了復(fù)發(fā)/難治性（r / r）結(jié)外 NK / T 細(xì)胞淋巴瘤患者，接受信迪利單抗 200 mg IV Q3W 治療。28 名患者 ORR 為 68％，DCR 為 85.7％。1 年 OS 率為 82.1％，尚未達(dá)到中位 OS。

       大多數(shù) TRAE 是 1-2 級（67.9％），最常見的 TRAE 是淋巴細(xì)胞計數(shù)減少（46.4％）。SAE 發(fā)生率為 84.6％。

       3、信迪利單抗治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤：對多中心、單臂 II 期 ORIENT-1 研究的擴(kuò)展隨訪。（Abstract No: 7533）

       研究入組了復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，接受信迪利單抗 200 mg IV Q3W 治療。96 例患者中位隨訪時間為 14 個月。根據(jù) IRRC，ORR 為 85.4％。28 例患者（29.2％）獲得完全緩解（CR）。尚未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

       最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是發(fā)熱（40.6％，39/96）。最常見的 3 級或 4 級 TRAE 是發(fā)熱（3.1％）和貧血（3.1 ％）。發(fā)生一例死亡，不認(rèn)為與治療有關(guān)。

       4、信迪利單抗新輔助治療可切除鱗狀 NSCLC（sqNSCLC）的療效和安全性（Abstract No: 8531）

       研究入組了例未經(jīng)治療且可切除的的 sqNSCLC（IB-IIIA 期），術(shù)前在第 1 天和第 22 天接受信迪利單抗治療，在第 29 天-43 天進(jìn)行手術(shù)。22 例患者接受了兩次的信迪利單抗，然后根治性切除。6 例 (27.3%) TEAEs 和 4 例 (18.2%) TRAEs，大部分為 1 或 2 級。3 名患者部分緩解 PR,ORR13.6%.10 名患者（45.5％）獲得了主要的病理反應(yīng)（MPR， ≤10％ 活腫瘤細(xì)胞），其中 4 名（18.2％）具有完全的病理反應(yīng)（沒有活腫瘤細(xì)胞）。

       病理反應(yīng)與原發(fā)腫瘤標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）降低之間存在直接相關(guān)性。在 SUV 下降＞30% 的 9 例患者中，8 例取得 MPR，而 SUV 下降≤30% 的 11 例患者中無 MPR。

       5、信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC（Abstract No: e20546）

       療效見下表，Cohort D 為非鱗狀 NSCLC, Cohort E 為鱗狀 NSCLC。兩組的療效尤其在非鱗 NSCLC 組的療效顯著。38 例 (92.7%) 患者至少經(jīng)歷一項 TEAE。 28 例患者 (68.3%) 發(fā)生 TRAEs。4 例患者 (9.8%) 發(fā)生≥3 級 TRAE 。

       10 例患者 (24.4%) 發(fā)生免疫相關(guān) AEs, 最常見為皮疹 (N=5), 肺炎 (N=3) 和甲狀腺功能減低 (N=2)。沒有因為 AE 導(dǎo)致死亡。

       作者短評：信達(dá)公布了 1 項胃癌、2 項血液腫瘤、2 項肺癌的研究進(jìn)展。在胃癌中的效果非常好，疾病控制率 ，不輸進(jìn)口 PD-1 抑制劑產(chǎn)品。血液腫瘤療效也一如既往，ORIENT-1 研究中，尚未達(dá)到 mPFS。肺癌中結(jié)果也和進(jìn)口 PD-1 產(chǎn)品類似，同時進(jìn)行了生物標(biāo)志物的探索。

       積極探索聯(lián)合用藥

       隨著 PD-1 產(chǎn)品進(jìn)入到真實世界應(yīng)用，人們對 PD-1 產(chǎn)品的看法也更加冷靜客觀。

       一方面，免疫治療確實可以帶來很長的生存獲益，另一方面，免疫治療單藥使用臨床有效率有限也一直困擾著人們。所以人們對免疫治療的使用方式也在不斷的探索。

       因為免疫治療較以往的化療和靶向治療有更好的安全性，所以是否可以嘗試免疫治療聯(lián)合其他的的治療的方式，比如化療、靶向治療。目前這方面的研究正在積極的開展，小樣本研究中，也顯示出了良好的客觀反應(yīng)率。

       君實 & 石藥，PD-1 & 白蛋白紫杉醇

       在君實的 III 期研究中，我們發(fā)現(xiàn)有一項研究，是聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療三陰性乳腺癌，這也是君實和石藥集團(tuán)的聯(lián)合嘗試。

       好消息是，今年的 3 月 8 日，羅氏公司的 PD-L1 單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇已經(jīng)獲批該適應(yīng)癥，給這一聯(lián)合治療方式增加了有利的證據(jù)。相信 PD-1 抑制劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇效果也會不錯。

       信迪利單抗 & 貝伐珠單抗/呋喹替尼

       在信達(dá)的 III 期研究中，肝癌和肺癌，都是信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物 IBI305 與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物進(jìn)行比較，值得一提的是 IBI305 也是信達(dá)公司自主研發(fā)的。同樣是羅氏公司的 PD-L1 單抗，聯(lián)合貝伐珠單抗在相應(yīng)的癌種中，均取得了不錯的療效。

       另外，信達(dá)已經(jīng)和禮來公司就信迪利單抗達(dá)成戰(zhàn)略合作，所以信迪利單抗聯(lián)合禮來的呋喹替尼已經(jīng)在開展 Ib/II 期研究，相信不久就會有結(jié)果公布。就聯(lián)合藥物的選擇上，信達(dá)可謂是得天獨厚了。

       多年來，生物制藥領(lǐng)域一直是歐美國家在領(lǐng)先，所以在中美貿(mào)易戰(zhàn)愈演愈烈的今天，我們當(dāng)然希望看到有更多優(yōu)秀的中國企業(yè)，能夠肩負(fù)起中國醫(yī)療的重任，而不是讓「我不是藥神」中的情況再一次上演。

       在免疫治療領(lǐng)域，我們很欣慰發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點抑制劑的開發(fā)已經(jīng)逐步追平世界水平，car-T 技術(shù)更是走在國際前列。所以無論是君實或者信達(dá)，都希望他們可以做出更多更好的藥物，從而惠及更多的中國患者。

點擊下圖，觀眾預(yù)登記成功送20元話費