《JAMA內(nèi)科學(xué)》發(fā)表一篇哈佛醫(yī)學(xué)院科學(xué)家的評(píng)論文章，作者分析了1992-2017這25年間FDA加速審批的93個(gè)適應(yīng)癥藥物上市后療效確證試驗(yàn)的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)有20%的AA上市藥物后來證明有OS優(yōu)勢(shì)這個(gè)硬指標(biāo)，其它試驗(yàn)或者沒有達(dá)到OS終點(diǎn)或使用了代替終點(diǎn)。其中20%確證試驗(yàn)與加速審批申請(qǐng)使用了同一代替終點(diǎn)，21%使用了不同代替終點(diǎn)。
25%試驗(yàn)或延遲或正在進(jìn)行，另有3%錯(cuò)過一級(jí)終點(diǎn)、但仍有一個(gè)轉(zhuǎn)正獲正式批準(zhǔn)。作者認(rèn)為OS以外的代替終點(diǎn)需要非?？煽康拇_證數(shù)據(jù)，常用的ORR和PFS在很多適應(yīng)癥與OS關(guān)聯(lián)欠佳。另外上市后的確證試驗(yàn)需要及時(shí)完成，如果與標(biāo)準(zhǔn)療法比沒有顯示優(yōu)勢(shì)FDA應(yīng)該一視同仁、不能有的撤市有的轉(zhuǎn)正。
藥源解析
廠家當(dāng)然希望產(chǎn)品盡早上市獲取回報(bào)，但加速審批絕不止是廠家一廂情愿的事情。對(duì)于腫瘤這樣嚴(yán)重疾病患者的時(shí)間是有限的，所以讓一部分有較大可能令患者受益的新藥盡快進(jìn)入市場(chǎng)是醫(yī)生、患者、藥監(jiān)部門的共同需求。比加速審批更寬松的政策如21世紀(jì)治愈法案要求的仁慈使用對(duì)新藥療效證據(jù)幾乎沒什么要求。加速審批通常根據(jù)ORR和PFS這樣的代替終點(diǎn)，具體要求與該疾病對(duì)新藥的需求程度有關(guān)。前一陣批準(zhǔn)的FGFR抑制劑Erdafitinib雖然在FGFR2變異患者產(chǎn)生較高應(yīng)答率、但也獲得了應(yīng)答率很低的FGFR3變異人群標(biāo)簽。當(dāng)年DMD藥物Exondys51更是在患者家屬的巨大壓力下憑借非常微弱證據(jù)獲加速審批上市。
加速審批上市藥物因?yàn)闆]有對(duì)照試驗(yàn)的硬終點(diǎn)數(shù)據(jù)所以難以判斷其風(fēng)險(xiǎn)/受益比，令醫(yī)生使用存在更大不確定性。一個(gè)改進(jìn)辦法是使用更可靠的代替終點(diǎn)，但這說起來容易做起來難。作者提出在結(jié)直腸癌無(wú)疾病生存期（DFS，區(qū)別于無(wú)進(jìn)展生存期PFS）與OS關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，但這樣的代替終點(diǎn)并不是在所有疾病中都存在。另外如果代替終點(diǎn)太嚴(yán)格、假陰性率太高也失去作為加速審批根據(jù)的意義，因?yàn)榭赡苓€不如三期臨床成功率高。至于為何有些藥物加速審批上市后未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法仍被轉(zhuǎn)正可能原因比較多，但FDA為了面子維護(hù)AA通道尊嚴(yán)不太可能是主要因素。
當(dāng)年貝伐單抗在TNBC因?yàn)镋2100試驗(yàn)的PFS數(shù)據(jù)上市后未能顯示OS優(yōu)勢(shì)被FDA撤市令很多人覺得這應(yīng)該是AA藥物的標(biāo)準(zhǔn)程序，后來免疫療法上市后幾個(gè)三期失敗FDA遲遲按兵不動(dòng)令有些人質(zhì)疑FDA缺少王子犯法、庶民同罪的公正性。但FDA的政策是說可以撤市、并沒說一定撤市。這些加速審批藥物根據(jù)定義治療的是非常嚴(yán)重的疾病，所以患者沒有太多選擇和期望值，即使沒有擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法但也還是一個(gè)選擇。
更根本的辦法是找到更有效的新藥，如《我不是藥神》中的格列衛(wèi)。但這樣98%患者有效、不用對(duì)照試驗(yàn)就明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法的藥物是極端個(gè)例，用作者的話來說這是挽救生命藥不是延長(zhǎng)生命藥。這樣新藥幾乎完全是可遇不可求的黑天鵝事件。另一個(gè)趨勢(shì)是早發(fā)現(xiàn)、早治療，今天阿斯列康宣布將在早期腫瘤治療加大研發(fā)投入。有些腫瘤早發(fā)現(xiàn)無(wú)疑更容易治療，但更多腫瘤的早期篩查并沒有降低死亡率。一是早期篩查可能準(zhǔn)確性有待提高，另一個(gè)重要原因是即使早發(fā)現(xiàn)我們也未必知道怎么治。
這需要臨床前數(shù)據(jù)與患者OS數(shù)據(jù)的長(zhǎng)期積累和交叉確證，需要對(duì)整個(gè)藥物優(yōu)化過程進(jìn)行徹底改革。如果PFS都不能預(yù)測(cè)OS，可以想象臨床前模型的預(yù)測(cè)能力。如果PFS以外的代替終點(diǎn)都難以找到，可以想象改進(jìn)現(xiàn)有臨床前優(yōu)化程序找到早期介入可以改善OS藥物的難度。AA上市后表現(xiàn)欠佳仍然留在市場(chǎng)上最核心的原因是現(xiàn)在技術(shù)對(duì)復(fù)雜疾病新藥發(fā)現(xiàn)的力不從心，這令平衡收益與可及性非常復(fù)雜。
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