曾經(jīng)被過高的需求和緊俏的臨床機(jī)構(gòu)資源推到價(jià)格高點(diǎn)的生物等效性試驗(yàn)（BE）的價(jià)格，開始出現(xiàn)松動(dòng)。

       2019年6月初，一家CRO公司在網(wǎng)上掛出了“臨床試驗(yàn)外包價(jià)格4折”的招商廣告，根據(jù)報(bào)價(jià)明細(xì)，兩周期內(nèi)10例預(yù)試驗(yàn)費(fèi)用原價(jià)格是112.5萬元，活動(dòng)價(jià)是34.5萬元，價(jià)格是原來的接近3折。

       “3折有些夸張了，但確實(shí)是有所降低。目前，通常兩周期的項(xiàng)目，包含所有費(fèi)用，每例受試者約3萬。的時(shí)候是4~6萬。”國(guó)內(nèi)一家仿制藥上市公司負(fù)責(zé)研發(fā)的高管透露。

       “據(jù)我了解，降價(jià)是一個(gè)普遍情況。”北京的一家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的主任向本刊記者確認(rèn)道。

       “直接到我這里做吧，我的價(jià)格一直是這個(gè)水平。”談到這個(gè)接近3折的報(bào)價(jià)，天津的一家CRO公司創(chuàng)始人笑稱。他很早就已經(jīng)開始以該價(jià)格打包給一些項(xiàng)目多的企業(yè)，但他也表示自家的價(jià)格在長(zhǎng)江以北基本算是。

       有企業(yè)直接在這個(gè)過程中受到重挫。南京應(yīng)諾董事長(zhǎng)鄭維義向本刊記者講了一個(gè)這樣的故事：2016年初由于國(guó)家明確了289品種一致性評(píng)價(jià)時(shí)間線，仿制藥企業(yè)的需求劇增，一個(gè)做BE的CRO企業(yè)看好這個(gè)過程中的紅利，在資本的助力下由原來三臺(tái)設(shè)備的規(guī)模擴(kuò)張到十三臺(tái)，但項(xiàng)目數(shù)量并沒有與規(guī)模成正比，而每個(gè)項(xiàng)目的單價(jià)也在下降。資金無法回收，這個(gè)企業(yè)目前正在經(jīng)歷艱難期。

       這個(gè)故事可以成為產(chǎn)業(yè)變遷很多企業(yè)的一個(gè)縮影。政策的開閘瞬間帶來一個(gè)金礦，資本助力，玩家涌入，從供小于求到供大于求只需要兩年，隨后，降價(jià)競(jìng)爭(zhēng)者開始出現(xiàn)，市場(chǎng)逐漸回歸理性，但有人踩上風(fēng)口，有人黯然而退。

       但BE價(jià)格近幾年的浮動(dòng)又非這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的邏輯。政策風(fēng)向以及諸多尚未理順的機(jī)制都決定了這不是單純的市場(chǎng)行為。這個(gè)過程中發(fā)生了什么？

       01

       機(jī)構(gòu)多了

       “機(jī)構(gòu)多了，項(xiàng)目少了”是BE費(fèi)用下降最直觀的原因。

       提到BE費(fèi)用下降不得不提的是曾經(jīng)它的費(fèi)用漲到多高。2016年2月《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》明確“289品種”應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)，藥企紛紛上馬布局。

       但彼時(shí)剛剛經(jīng)過“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查”之后的中國(guó)藥物臨床正在經(jīng)歷一段修整與恢復(fù)期，有資質(zhì)且能開展BE試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)本就不足百家，企業(yè)信得過的機(jī)構(gòu)也僅有數(shù)十家左右。

       項(xiàng)目扎堆，臨床機(jī)構(gòu)嚴(yán)重不足，導(dǎo)致BE費(fèi)用水漲船高，從之前的20~30萬元平地而起上漲到平均500萬元。在同寫意的2016年底的一次活動(dòng)中，廣東一位上市公司副總談到他簽的BE合同高的有八九百萬。“那時(shí)候高得有點(diǎn)離譜了，比美國(guó)BE費(fèi)用都高，這是某一個(gè)發(fā)展階段不合理的現(xiàn)象。”上述藥企研發(fā)高管對(duì)本刊記者說道。

       越來越多的聲音呼吁放開BE機(jī)構(gòu)認(rèn)證，改為備案制。變化自2017年2月開始出現(xiàn)苗頭。國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》（國(guó)辦發(fā)〔2017〕13號(hào)），以國(guó)務(wù)院文件的名義首次明確提出對(duì)BE試驗(yàn)實(shí)行備案制管理，允許具備條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高等院校、科研機(jī)構(gòu)和其他社會(huì)辦檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)等依法開展一致性評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)，實(shí)施辦法另行制定。這相當(dāng)于給BE機(jī)構(gòu)備案制放開一道口子。

       2017年8月，原CFDA公告稱一致性評(píng)價(jià)中的BE試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。BE發(fā)起方可以聘請(qǐng)具備評(píng)估能力的第三方按GCP要求對(duì)開展BE的機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估。

       隨后再隨著臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制的正式文件出臺(tái)，新的BE機(jī)構(gòu)陸續(xù)登臺(tái)亮相。“一家醫(yī)院從下決心建設(shè)I期臨床，到對(duì)外宣稱可以承接項(xiàng)目，最快的我見過只花了四個(gè)月。” 馭時(shí)臨床試驗(yàn)信息平臺(tái)創(chuàng)始人張聲鵬說。而一個(gè)一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目從立項(xiàng)到真正上臨床，可能需要花費(fèi)一年半到兩年的時(shí)間。“臨床機(jī)構(gòu)入市的速度快于仿制藥進(jìn)入臨床的速度，那增加的項(xiàng)目就會(huì)快速被機(jī)構(gòu)稀釋。”

       大藥企雖然不愿意把項(xiàng)目放在新進(jìn)入的機(jī)構(gòu)，但一方面企業(yè)迫于壓力選擇范圍并不大，一方面機(jī)構(gòu)可以先承接預(yù)試驗(yàn)，逐步積累經(jīng)驗(yàn)并取得藥企的信任。同時(shí)也有部分有經(jīng)驗(yàn)的藥企和CRO擁有主導(dǎo)權(quán)。“這個(gè)技術(shù)門檻并不高，稍微復(fù)雜一些的方案都是企業(yè)自己設(shè)計(jì)，BE機(jī)構(gòu)基本就是采采血。”上述藥企研發(fā)高管認(rèn)為。

       但事實(shí)上，承接BE試驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)仍然顯示出了頭部效應(yīng)。對(duì)于國(guó)內(nèi)I期/BE臨床機(jī)構(gòu)的數(shù)量，官方并沒有統(tǒng)計(jì)數(shù)字和查詢路徑。馭時(shí)臨床試驗(yàn)信息平臺(tái)根據(jù)與臨床機(jī)構(gòu)聯(lián)系、查詢公開報(bào)道等方式統(tǒng)計(jì)，截至2018年12月有289家。

       由于慣性，張聲鵬了解新的BE機(jī)構(gòu)還在繼續(xù)入市，數(shù)量將會(huì)繼續(xù)增加。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，截至2018年7月13日藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)共公示了1347個(gè)BE試驗(yàn)，其中承接項(xiàng)目數(shù)量TOP10臨床機(jī)構(gòu)共承接了508項(xiàng)，占到了37.7%，其中承接項(xiàng)目最多者上海市公共衛(wèi)生臨床中心為123個(gè)。這也就意味著，其余的大約200家BE機(jī)構(gòu)要瓜分剩余的839個(gè)項(xiàng)目。

       投入資金買設(shè)備、建一期病房，項(xiàng)目卻進(jìn)不來怎么辦？降價(jià)。上海市公共衛(wèi)生臨床中心新藥臨床研究中心主任顧俊告訴本刊記者：“很多新的醫(yī)院沒有做過臨床試驗(yàn)，那它在費(fèi)用上就做了很大的讓步。”

       張聲鵬的直觀感受則是“從2018年初，價(jià)格就一直在往下走”，而2018年初也正是原CFDA正式允許在非GCP認(rèn)證機(jī)構(gòu)做BE之后的四個(gè)月，是第一批新進(jìn)BE機(jī)構(gòu)開始承接項(xiàng)目之時(shí)。

       多數(shù)受訪人士都認(rèn)為，市場(chǎng)行為正在倒逼BE費(fèi)用回歸理性，但短期內(nèi)不排除有一些BE機(jī)構(gòu)為了承接項(xiàng)目或者完成醫(yī)院考核以低于成本價(jià)的方式來競(jìng)爭(zhēng)，使BE價(jià)格出現(xiàn)“超跌”現(xiàn)象。

       BE可以是此前不具備相關(guān)能力的醫(yī)院探索臨床試驗(yàn)管理變革的開始。此前方恩醫(yī)藥董事長(zhǎng)張丹在接受本刊采訪時(shí)就提到：“醫(yī)院可以先拿BE試驗(yàn)做個(gè)開始，驗(yàn)證一下，再逐步擴(kuò)展到其他臨床試驗(yàn)。”在藥品加成取消、藥劑科成為醫(yī)院成本部門的當(dāng)下，向臨床研究中心轉(zhuǎn)型、提升學(xué)術(shù)影響力成為醫(yī)院越來越強(qiáng)的動(dòng)力。

       “那這又不完全是一種市場(chǎng)的行為。”張聲鵬說；“低于成本價(jià)的項(xiàng)目由誰買單？在一定程度上可以說是公立醫(yī)院由國(guó)家財(cái)政資金兜底，陪著大家在玩。”

       02

       “很多老機(jī)構(gòu)打電話讓我推薦項(xiàng)目”

       2018年12月6號(hào)，一個(gè)對(duì)一致性評(píng)價(jià)造成更大影響的政策正式顯示出威力——“4+7”帶量采購(gòu)談判結(jié)果出爐，25個(gè)產(chǎn)品中標(biāo)，平均降幅52%，降幅96%。很多企業(yè)開視重新評(píng)估自家的一致性評(píng)價(jià)品種，砍掉或叫停部分項(xiàng)目。

       根據(jù)國(guó)泰君安的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，新的一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目還在持續(xù)入市，但CDE每月受理一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)數(shù)已經(jīng)有明顯的回落：2019年1月創(chuàng)下數(shù)量新高，達(dá)209個(gè)，4月上半旬只有24個(gè)。開展BE的節(jié)奏也在放緩，2017年9月以來單月開展BE數(shù)量從35項(xiàng)一直在往上升，達(dá)單月78項(xiàng)，但2019年1月~3月單月開展BE數(shù)量?jī)H為29個(gè)、13個(gè)、14個(gè)，基本低于去年一年的水平。

       機(jī)構(gòu)增多，項(xiàng)目數(shù)量增長(zhǎng)卻逐漸放緩，導(dǎo)致顧俊從市場(chǎng)上能明顯感受到BE項(xiàng)目的減少：“今年項(xiàng)目數(shù)量肯定比去年略有下降。很多老的機(jī)構(gòu)也給我打電話，讓我推薦一些新的項(xiàng)目給他們。”而據(jù)顧俊與業(yè)內(nèi)人士交流，一些大的分析檢測(cè)公司認(rèn)為今年的業(yè)務(wù)影響不會(huì)太大，但明年說不準(zhǔn)。

       顧俊說：“我了解下來，一些大的醫(yī)藥集團(tuán)整體立項(xiàng)的數(shù)量方面肯定是下降的，BE已經(jīng)不作為他們的重點(diǎn)，肯定都要朝創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。”

       “可能還是4+7對(duì)大家這種心理預(yù)期的影響比較大。”張聲鵬說，4+7結(jié)果出來后的這半年是價(jià)格變動(dòng)的一段時(shí)間。

       數(shù)量上的下降讓包括上海市公共衛(wèi)生臨床中心這樣的老牌臨床機(jī)構(gòu)都在降價(jià)應(yīng)對(duì)。顧俊表示該機(jī)構(gòu)有一個(gè)小幅度的降價(jià)，上述提到的一些機(jī)構(gòu)也向顧俊表示愿意降一些價(jià)格來接項(xiàng)目。雖然289品種目前尚有超過一半未通過審評(píng)，但影響沖擊波正在顯現(xiàn)。“現(xiàn)在BE機(jī)構(gòu)已經(jīng)供遠(yuǎn)大于求了。”顧俊說。

       BE價(jià)格還會(huì)繼續(xù)降嗎？上述藥企研發(fā)高管判斷至少整不會(huì)再漲了。一個(gè)可以參考的價(jià)格是在BE試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)化運(yùn)作的印度，診所、體檢中心甚至藥企都有自己的BE病床，機(jī)構(gòu)按規(guī)定負(fù)責(zé)給藥和采血就可以，復(fù)雜的生物樣品分析由專業(yè)機(jī)構(gòu)去做。據(jù)稱每例受試者的價(jià)格為2000美元（1.38萬元），結(jié)合中國(guó)人工成本，業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為每例2~2.5萬是合理的市場(chǎng)價(jià)格。

       顧俊則認(rèn)為，一方面目前BE設(shè)備耗材和醫(yī)務(wù)人員成本還是比較高的，另一方面，目前由于BE核查的整個(gè)方法體系還沒有完善，核查側(cè)重點(diǎn)還沒有完全與國(guó)際同步，過于注重細(xì)節(jié)，也會(huì)增加很多成本。“價(jià)格浮動(dòng)是短期內(nèi)的一個(gè)現(xiàn)象。長(zhǎng)期而言，也沒有機(jī)構(gòu)愿意低于成本價(jià)來做這個(gè)事情。”

       03

       BE資源放開之后

       2017年2月，原CFDA公開表態(tài)將逐步放開臨床機(jī)構(gòu)準(zhǔn)入的時(shí)候，《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人曾采訪相關(guān)人士，得到的答復(fù)是“我們非常愿意做BE，但不一定能做好”；“到?jīng)]有經(jīng)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和醫(yī)生那里做，我們心里肯定是一百個(gè)不愿意。”前者語出尚未通過GCP認(rèn)證但已經(jīng)可以承接BE的臨床機(jī)構(gòu)，后者出自山東一家大型上市藥企臨床研究中心。

       兩年后，情況仍然沒有到一個(gè)理想的狀態(tài)。張聲鵬表示，“后722時(shí)代”監(jiān)管部門本應(yīng)持續(xù)性的向行業(yè)提供一些有價(jià)值的監(jiān)管信息和相關(guān)數(shù)據(jù)，但目前來看顯然是不夠的。“這兩年如雨后春筍出現(xiàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及各種角色的市場(chǎng)參與主體，他們運(yùn)行得到底如何？完成的情況怎么樣？整個(gè)市場(chǎng)還是一種比較無序的狀態(tài)。大家還是跟著感覺走。”

       張聲鵬認(rèn)為，核查當(dāng)中發(fā)現(xiàn)有問題或者BE沒有獲批的那些消息，行業(yè)很難從官方獲得直接信息，沒有所謂的“警告信”。

       采訪中藥企人士則認(rèn)為，藥企與現(xiàn)實(shí)核查人員之間關(guān)于科學(xué)性和規(guī)范性各自判斷的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。2018年12月10日，廣東省藥監(jiān)局發(fā)布藥品批件公告，國(guó)藥集團(tuán)廣東環(huán)球制藥的對(duì)乙酰氨基酚片一致性評(píng)價(jià)補(bǔ)充申請(qǐng)審批結(jié)果為不批準(zhǔn)，但原因不明。

       放開后的BE機(jī)構(gòu)對(duì)于醫(yī)院來說究竟處于什么樣的地位？是盈利機(jī)構(gòu)還是學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)？這些BE機(jī)構(gòu)被張聲鵬形容為“各懷心思就加入進(jìn)來了”，他認(rèn)為基于供求關(guān)系劇變而引起的BE價(jià)格大起大落并不可怕，只要藥政管理部門制定好規(guī)則引導(dǎo)市場(chǎng)有序竟?fàn)?，讓無形的市場(chǎng)之手發(fā)揮作用，不管是價(jià)格暴漲還是超跌，終將回復(fù)到常態(tài)。

       上述天津的CRO公司創(chuàng)始人向本刊記者透露，近兩年一些大型CRO公司在廣東、海南、四川等多個(gè)省份與醫(yī)院合作建一期病床，但公立醫(yī)院的訴求非常多，與CRO的盈利訴求總是出現(xiàn)各種各樣的錯(cuò)位。據(jù)他觀察，這些合作的項(xiàng)目并沒有在后期收回成本。臨床機(jī)構(gòu)目前仍然在BE鏈條上占據(jù)主導(dǎo)權(quán)，機(jī)構(gòu)的漲價(jià)、降價(jià)動(dòng)作會(huì)隨時(shí)使CRO陷入被動(dòng)。在價(jià)格和利益分配方面，CRO的話語權(quán)并不強(qiáng)。

       鄭維義告訴本刊記者，他在2016年初也曾萌生過做CRO企業(yè)的想法，后來操作時(shí)發(fā)現(xiàn)無論是人才薪資還是設(shè)備，費(fèi)用已經(jīng)瞬間漲了50%。他果斷放棄了這個(gè)想法?，F(xiàn)在的降價(jià)情況如他所料：“凡是一哄而上的，做得晚的一定倒霉。”

       中國(guó)CRO行業(yè)也面臨著“小、散、亂”的局面，根據(jù)醫(yī)藥魔方2018年的《中國(guó)醫(yī)藥CRO產(chǎn)業(yè)圖譜》報(bào)告，CRO企業(yè)投融資案例在2015~2017年達(dá)到高潮，每年投融資案例超過100個(gè)，約60%的企業(yè)僅有過一次融資紀(jì)錄。營(yíng)收規(guī)模超10億元的頭部企業(yè)僅占0.38%，65%的企業(yè)營(yíng)收規(guī)模在500萬元以下。

       天津這家CRO公司并沒有將BE當(dāng)做主要業(yè)務(wù)，而是在MAH業(yè)務(wù)的基礎(chǔ)上把BE當(dāng)做一個(gè)積累經(jīng)驗(yàn)、打通上下游的渠道。但隨著BE費(fèi)用降低和CRO向規(guī)?；⒁惑w化服務(wù)發(fā)展，近幾年以BE為主要利潤(rùn)來源涌現(xiàn)的CRO企業(yè)則即將面臨被洗牌的命運(yùn)。