日前，在瑞士舉辦的第15屆惡性淋巴瘤國際會(huì)議（ICML）上，致力開發(fā)蛋白降解療法的生物技術(shù)公司Kymera Therapeutics宣布，其“first-in-class“在研口服白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）蛋白降解劑KYM-001，在治療攜帶MYD88基因突變的B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)，將IRAK4水平降低75%，并且在小鼠模型中導(dǎo)致腫瘤消退。
人體內(nèi)的“泛素/E3泛素連接酶”系統(tǒng)是維持蛋白生成和降解平衡的天然系統(tǒng)，負(fù)責(zé)啟動(dòng)對(duì)調(diào)節(jié)功能異常、折疊或合成錯(cuò)誤蛋白的銷毀。通常小分子抑制劑想要發(fā)揮作用，需要阻斷催化位點(diǎn)或者與能夠影響蛋白功能的“口袋”相結(jié)合。與之不同的是，靶向蛋白降解劑理論上可以與蛋白上的任何角落結(jié)合來驅(qū)動(dòng)對(duì)蛋白的降解。
靶向蛋白降解劑的設(shè)計(jì)理念是，通過一種具有兩個(gè)活性端的小分子，一端與靶點(diǎn)蛋白相結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶相結(jié)合。借此讓靶點(diǎn)蛋白得以泛素化，隨后即被運(yùn)送到細(xì)胞的“垃圾處理站”——蛋白酶體（proteasome）中降解。
靶向蛋白降解劑具有幾個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)：
的理論優(yōu)勢(shì)是它們能夠讓原先無法成藥的靶標(biāo)可以被藥物靶向，而這可能解決各種癌癥細(xì)胞中80%的無成藥性靶點(diǎn)（undruggable targets）。
降解劑化合物通?？扇苄詢?yōu)異，能夠滲透進(jìn)入細(xì)胞，可以口服，并且能夠抵抗代謝過程的降解，甚至有些可以跨越血腦屏障，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
蛋白靶向降解劑在蛋白被降解后，可以被釋放出來，繼續(xù)靶向其它蛋白，從而迅速降低靶向蛋白的水平。如此有潛力將藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)分離開，這意味著短暫的降解劑作用可能導(dǎo)致對(duì)信號(hào)通路的長久影響。
MYD88突變?cè)贐細(xì)胞淋巴瘤的幾個(gè)亞型中比較常見，比如占活躍的B細(xì)胞樣彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）病例的30-40％。MYD88突變可導(dǎo)致IRAK4激酶的活化。作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，IRAK4在先天免疫系統(tǒng)中有關(guān)鍵性作用，并且與多種癌癥相關(guān)。IRAK4的非激酶作用是作為骨架蛋白，幫助構(gòu)建先天免疫系統(tǒng)中的蛋白復(fù)合體。所以靶向IRAK4的蛋白降解劑，可能達(dá)到完全獨(dú)特而且優(yōu)于IRAK4抑制劑的療效。
本次會(huì)議上公布的結(jié)果顯示，在MYD88突變體，或MYD88野生型ABC-DLBCL細(xì)胞系中，IRAK4降解劑KYM-001能夠以依賴E3連接酶的方式，對(duì)IRAK4進(jìn)行有效降解。在攜帶MYD88/CD79突變的ABC-DLBCL異種移植小鼠腫瘤模型中，KYM-001能讓腫瘤消退，并降低IRAK4水平高達(dá)75%。此外，KYM-001與ibrutinib構(gòu)成的聯(lián)合療法能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。
Kymera首席醫(yī)學(xué)官Jared Gollob表示：“這些數(shù)據(jù)顯示IRAK4的口服蛋白降解劑，既可作為單藥療法，也可與其它靶向療法互補(bǔ)，治療攜帶MYD88基因突變的B細(xì)胞淋巴瘤。這些數(shù)據(jù)給予了Kymera極大的鼓舞，強(qiáng)烈支持我們對(duì)KYM-001進(jìn)行深入的臨床研究。”
參考資料：
[1] Kymera Therapeutics to Present New Preclinical Data for its First-In-Class Oral IRAK4 Degrader in MYD88-Mutant B Cell Lymphoma at the 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.kymeratx.com/press_releases/kymera-therapeutics-to-present-new-preclinical-data-for-its-first-in-class-oral-irak4-degrader-in-myd88-mutant-b-cell-lymphoma-at-the-15th-international-conference-on-malignant-lymphoma/
[2] Kymera rolls out new animal data on its lead protein-degradation drug to treat lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/kymera-rolls-out-new-animal-data-its-lead-protein-degradation-drug-to-treat-lymphoma
[3] 蛋白降解療法即將進(jìn)入臨床，它的潛力與局限你一定要知道. Retrieved June 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ
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