術前放療在局部晚期軟組織肉瘤中的應用越來越廣泛，目的在于局部控制腫瘤，以提高R0切除率或實現(xiàn)保肢。臨床前研究顯示首創(chuàng)新藥氧化鉿納米顆粒NBTXR3聯(lián)合放療，可以增加放療的療效。近期發(fā)布在Lancet Oncology雜志的一項前瞻性II-III期研究，在局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤新輔助治療中，對比NBTXR3聯(lián)合放療和單純放療的療效和安全性。
背景
采用新型放射增敏納米顆粒對于接受放療的實體瘤而言是一類突破性療法。軟組織肉瘤是檢測這類治療策略非常好的瘤種。目前，圍術期放療已成為高風險四肢軟組織肉瘤的標準治療方案，這一治療策略在兩個隨機研究中得到驗證。在一些患者中，為了達到保肢的目的，患者可能僅接受放療。然而，單純放療很難達到完全病理緩解（pCR），術前放療達到pCR意味著患者有更好的預后。盡管術前放療對比術后放療會增加手術相關的創(chuàng)傷并發(fā)癥，但其長期并發(fā)癥低于術后放療，因此，目前術前放療使用率不斷增高。NBTXR3是一個首創(chuàng)的50nm納米顆粒，由晶體狀的氧化鉿組成，靠負性的磷酸化外衣起作用。臨床前研究顯示，NBTXR3的作用并不依靠特定的靶向生物通路，聯(lián)合放療可能可以改善多類腫瘤的治療療效?；谶@一研究結果，研究人員設計了該項II-III期研究，在局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤新輔助治療中，對比NBTXR3聯(lián)合放療和單純放療的療效。
方法
該隨機、開放的II-III期研究入組了年齡18歲或以上的局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤患者，患者的WHO PS評分0-2分，預計生存時間至少為6個月，多學科團隊討論評估患者適合接受放療聯(lián)合手術治療。所有組織學分級的患者均可入組。符合入組標準的患者按照1:1隨機分配接受術前NBTXR3聯(lián)合放療或單純放療，序貫手術切除。兩組患者均接受調強放療或3D適形放療，50Gy/25f。主要研究終點為取得pCR的患者比例，定義為殘留存活腫瘤細胞<5%；同時探索性分析了殘留存活腫瘤細胞為0%的pCR率。次要終點為取得客觀緩解的患者比例（RECIST 1.1標準評價）、腫瘤體積變化、R0切除率、需要截肢的患者比例以及安全性。
結果
2015年3月3日至2017年11月21日，研究人員篩選了223例局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤患者，排除43例患者，共180例適合入組的患者被隨機分配至接受NBTXR3聯(lián)合放療（n=90）或單純放療（n=90）。最終共176例患者納入本次療效分析（NBTXR3聯(lián)合放療組和單純放療組分別為87例和89例）。除NBTXR3聯(lián)合放療組中男性患者比例更高以外，兩組患者的基線特征基本均衡；腫瘤特征也均衡?？傮w人群的中位隨訪時間為9.7個月。
在意向性分析人群中（ITT人群），取得完全病理緩解（殘留存活腫瘤細胞<5%）的患者，NBTXR3聯(lián)合放療組為14例（16%，14/87），單純放療組為7例（8%，7/87），兩組具有顯著性差異（P=0.044）。相似地，在可評估病理緩解率的人群中，取得病理完全緩解的患者比例，NBTXR3聯(lián)合放療組和單純放療組分別為19%（14/73）和9%（7/81）（P=0.047）。采用存活腫瘤細胞比例0%作為探索性分析閾值，兩組的療效對比結果相似。根據(jù)患者的組織學分級進行探索性分析，結果顯示在組織學分級2～3級對比1級的患者中，兩組的療效差異更顯著。兩組的療效對比數(shù)據(jù)見下表。
表1. 意向性分析人群的療效數(shù)據(jù)
次要研究終點評估了新輔助治療后的R0切除率，結果顯示，在意向性人群中，NBTXR3聯(lián)合放療組對比單純放療組，R0切除比例顯著更高（81% vs 66%；P=0.042）。在可評估人群中，觀察到相似的結果，兩組R0切除率分別為84% vs 70%，P=0.03。采用RECIST 1.1標準評價，兩組取得客觀緩解的患者比例無顯著差異。
安全性分析顯示，NBTXR3聯(lián)合放療組和單純放療組，嚴重不良事件（SAE）的發(fā)生率分別為39% vs 30%。治療相關的SAE發(fā)生率，兩組分別為31% vs 16%。在NBTXR3聯(lián)合放療組中，與NBTXR3相關的SAE發(fā)生率為10%，最常見SAE為低血壓。NBTXR3聯(lián)合放療組中，與放療相關的最常見的SAE為術后創(chuàng)傷并發(fā)癥和術后感染；單純放療組為術后創(chuàng)傷并發(fā)癥。
結論和討論
Act.In.Sarc研究結果提示，NBTXR3可通過放療活化，作為局部晚期肢端或軀干軟組織肉瘤的新型治療選擇。此外，這一研究數(shù)據(jù)支持后續(xù)進一步在更多類型腫瘤中繼續(xù)評估NBTXR3的療效，包括正在頭頸鱗癌、肝癌、前列腺癌、復發(fā)或轉移性頭頸鱗癌、轉移性非小細胞肺癌中進行的I-II期研究。鑒于NBTXR3可以改善放療療效，所有適合接受術前放療的可切除腫瘤，都可以嘗試使用NBTXR3。
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