多年來(lái)，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療方法一直都是：化療+EGFR抑制劑西妥昔單抗。但事實(shí)顯示，這種治療方法對(duì)高達(dá)15%具有BRAF V600E突變的mCRC患者來(lái)說(shuō)往往是無(wú)效的。
BRAF V600E突變是黑色素瘤的常見(jiàn)突變，這次卻在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中也“華麗登場(chǎng)“，著實(shí)讓各位科學(xué)家大吃一驚！
研究學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)攜帶這種突變的患者在接受傳統(tǒng)治療之后竟然產(chǎn)生了西妥昔單抗的耐藥性，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)變得無(wú)效。如何治療這類(lèi)患者，成為了研究學(xué)者們需要再次攻克的難關(guān)。
休斯頓德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的醫(yī)學(xué)博士Scott Kopetz博士及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)啟了“頭腦風(fēng)暴”，他們猜想是不是可以將黑色素瘤的抑制劑借用過(guò)來(lái)抑制BRAF V600E突變，然后配合使用西妥昔單抗藥物對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行靶向治療呢？
三聯(lián)療法的潛在力量
于是，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的沒(méi)有化療的靶向治療—BEACON CRC項(xiàng)目開(kāi)啟了。這是世界上第一個(gè)也是唯一一個(gè)旨在測(cè)試mCRC和BRAF V600E突變患者BRAF / MEK聯(lián)合靶向治療的III期試驗(yàn)。這是一項(xiàng)與全球200多個(gè)中心、機(jī)構(gòu)合作的國(guó)際性研究。
BRAF和MEK都是對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)具有重要作用的蛋白質(zhì)分子。Encorafenib阻斷V600E突變的BRAF分子的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，而B(niǎo)inimetinib通過(guò)MEK分子阻斷來(lái)自V600E-或V600K-突變的BRAF分子的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，這兩種藥物不僅是黑色素瘤的“珍寶“藥物，也是用來(lái)抑制結(jié)腸癌中BRAF突變的上乘之選。
研究人員將665位BRAF V600E突變型mCRC患者隨機(jī)分配為三組，其中一組（n=224）接受Encorafenib，Binimetinib和Cetuxumab的三聯(lián)靶向療法，另一組（n=220）接受Encorafenib和西妥昔單抗的雙聯(lián)療法，而最后一組（n=221）接受伊立替康或亞葉酸，氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）和西妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)療法。
更長(zhǎng)的生存和更好的反應(yīng)
10年中，研究不斷推進(jìn)，研究人員們將三聯(lián)體組與對(duì)照組進(jìn)行比較的OS（總體生存率）和ORR（客觀緩解率）作為研究的主要終點(diǎn)。雙聯(lián)組與對(duì)照組的操作系統(tǒng)，以及PFS（無(wú)進(jìn)展生存期），響應(yīng)持續(xù)時(shí)間和安全性，作為次要終點(diǎn)，用以評(píng)估試驗(yàn)效果。
終于，Scott Kopetz博士在近日舉行的2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)世界胃腸癌大會(huì)上，向世界宣布這一試驗(yàn)的三期臨床研究結(jié)果：三聯(lián)方案患者的中位OS為9個(gè)月，而對(duì)照組為5.4個(gè)月；分配雙聯(lián)體組合的患者達(dá)到8.4個(gè)月的中位OS，也顯著長(zhǎng)于對(duì)照組；使用三聯(lián)療法的ORR為26％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出標(biāo)準(zhǔn)療法的2％。
化療的替代品？
他興奮的說(shuō)道，“通過(guò)這種三重靶向治療，可以有效的抑制BRAF V600E突變型mCRC患者的腫瘤生長(zhǎng)情況。我們的研究結(jié)果也將為三聯(lián)靶向療法取代現(xiàn)有療法提供了令人信服的理由，也將重新定義晚期結(jié)直腸癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。”
共同研究者、西班牙巴倫西亞大學(xué)INCLIVA研究所的Andres Cervantes教授也指出：“患者常常難以經(jīng)受住化療所產(chǎn)生的毒副作用，我們能夠在不需要化療的情況下實(shí)現(xiàn)有效的藥物治療，這將對(duì)患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)非常好的消息。”
參考資料：
[1] Triplet-targeted therapy improves survival for patients with advanced colorectal cancer and BRAF mutations
[2] LBA-006 BEACON CRC: a randomized, 3-Arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer
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