乳腺癌已經(jīng)成為嚴(yán)重危害女性身心健康的“頭號(hào)殺手”，其發(fā)病率和死亡率均高居首位。而我國各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)水平參差不齊，因此，江蘇省抗癌協(xié)會(huì)、江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)于2019年7月19日~21日共同主辦了第十屆全國乳腺癌高峰論壇（南京）。激素受體陽性乳腺癌患者占乳腺癌整體的大半，在目前的治療方案多樣化的情況下，仍有會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥與疾病的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。分享乳腺癌內(nèi)分泌診療的策略與思考。

       既往多項(xiàng)研究顯示，約6%新診斷的乳腺癌存在轉(zhuǎn)移性疾病，20%~50%的病例會(huì)從早期復(fù)發(fā)進(jìn)展為遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)，約65%~75%的乳腺癌患者是激素受體陽性。而對(duì)于激素受體陽性晚期乳腺癌來說，內(nèi)分泌治療是非常重要的治療手段。對(duì)于晚期乳腺癌患者來說，治療的目標(biāo)是能夠延長患者的總生存與無進(jìn)展生存，并能控制患者癥狀，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，并改善患者生活質(zhì)量。

       目前激素受體陽性患者的內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌單藥選擇可以有：氟維司群，非甾體類AI或甾體類AI以及他莫昔芬；而內(nèi)分泌聯(lián)合方案則包含CDK4/6抑制劑 氟維司群、CDK4/6抑制劑 AI、氟維司群 alpelisib、氟維司群 依維莫司、依西美坦 依維莫司、他莫昔芬 依維莫司等方案可供臨床選擇，這些可選方案亦已經(jīng)被NCCN指南接受。那么，面對(duì)如此眾多的選擇，臨床如何抉擇？

       當(dāng)下有為，最有效的內(nèi)分泌單藥——氟維司群

       研究顯示，氟維司群與雌激素競爭性結(jié)合ER，親和力高達(dá)89%，而他莫昔芬僅為2.5%，氟維司群與他莫昔芬相比，與ER親和力顯著更高。而與AI抑制雌激素產(chǎn)生相比，氟維司群通過作用于細(xì)胞角蛋白CK8、CK18在核基質(zhì)受體細(xì)胞角蛋白的結(jié)合使受體接近蛋白酶體從而誘發(fā)降解。因此氟維司群作為內(nèi)分泌治療的選擇優(yōu)于他莫昔芬，也優(yōu)于AI。

       Ⅱ期的FIRST試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心平行對(duì)照研究，入組絕經(jīng)后HR 、未經(jīng)氟維司群、阿那曲唑針對(duì)晚期疾病治療的局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者205例，分別接受氟維司群500mg（n=102例）或阿那曲唑1mg（n=103例）治療。結(jié)果顯示，使用氟維司群500mg優(yōu)于阿那曲唑，氟維司群能夠顯著延長PFS 和OS，兩組中位PFS分別為23.4個(gè)月和13.1個(gè)月（HR 0.66；95%CI 0.47~0.92；P=0.01；），兩組中位OS分別為54.1個(gè)月和48.4個(gè)月（HR 0.70；95%CI 0.50~0.98；P=0.04；）。

       而Ⅲ期FALCON研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)，入組絕經(jīng)后激素受體陽性之前未接受內(nèi)分泌治療的晚期乳腺癌患者462例，按1：1隨機(jī)分入氟維司群單藥組與阿那曲唑單藥組。主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)為OS、ORR、DOR、安全性等。研究達(dá)到主要終點(diǎn)，ITT人群中位PFS分別為16.6個(gè)月和13.8個(gè)月（HR 0.797；95%CI 0.637~0.999；P=0.0486；）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的臨床獲益率CBR分別為78%（180/230）和74%（172/232）。在無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組分析中，氟維司群單藥較阿那曲唑延長PFS 9.5個(gè)月，兩組中位PFS分別為22.3個(gè)月和13.8個(gè)月（HR 0.592；95%CI 0.419~0.837）。

       Global CONFIRM 研究[3]入組內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者，這些患者在輔助治療結(jié)束1年內(nèi)進(jìn)展，或接受晚期一線分泌治療失敗，分別使用氟維司群500mg和氟維司群250mg，結(jié)果顯示，氟維司群500mg對(duì)比250mg顯著延長PFS和OS，兩組中位PFS分別為6.5個(gè)月和5.5個(gè)月（HR 0.80；95%CI 0.68~0.94；P=0.006；）；兩組OS分別為26.4個(gè)月和22.3個(gè)月（HR 0.81；95%CI 0.69~0.96；P=0.02；）。

       而China CONFIRM研究[4]則入組既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌患者，研究達(dá)到主要終點(diǎn)PFS，兩組中位PFS分別為8.0個(gè)月和4.0個(gè)月（HR 0.75；95%CI 0.54~1.03；P=0.078）；在AI后亞組觀察到臨床獲益，兩組中位PFS分別為5.8個(gè)月和2.9個(gè)月（HR 0.65；95%CI 0.42~1.03）。在納入六項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的meta分析結(jié)果顯示，相較于其他內(nèi)分泌治療，氟維司群500mg用于一線HR 晚期乳腺癌能夠顯著改善CBR（59% vs 65%；OR 1.33；P=0.035），可是更多患者獲益。

       臨床都希望最終能夠獲得總生存的獲益，ER陽性晚期乳腺癌單藥內(nèi)分泌治療目前有OS獲益的臨床研究均來自氟維司群，因此可以說氟維司群是唯一有總生存獲益的單藥內(nèi)分泌治療藥物。目前對(duì)于絕經(jīng)前患者一線內(nèi)分泌治療的PROOF研究亦在進(jìn)行中，研究入組絕經(jīng)前激素受體陽性晚期乳腺癌患者，這些患者為輔助他莫昔芬/托瑞米芬治療中或治療后復(fù)發(fā)，隨機(jī)1：1入組氟維司群 戈舍瑞林或阿那曲唑 戈舍瑞林組，主要研究終點(diǎn)是PFS，次要研究終點(diǎn)包括ORR、OS、CBR、DoR、安全性和耐受性等。

       基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南》2019版在兼顧藥物可及性及臨床試驗(yàn)證據(jù)的前提下，對(duì)激素受體陽性晚期乳腺癌的Ⅰ級(jí)推薦將氟維司群作為首選。

       未來可期，聯(lián)合治療的基石——氟維司群

       PALOMA-3研究結(jié)果表明，既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展（包括AI或TAM），包括正在輔助內(nèi)分泌治療或者停止輔助治療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，或是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的患者，CDK4/6抑制劑（哌柏西利）聯(lián)合氟維司群較單獨(dú)使用氟維司群改善PFS（9.2個(gè)月vs 3.8個(gè)月），OS可延長6.9個(gè)月，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在既往內(nèi)分泌治療敏感的亞組中，OS顯著延長10個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MONARCH-2研究[7]中約有70%患者為經(jīng)AI治療進(jìn)展，結(jié)論證實(shí)CDK4/6抑制劑（abemaciclib）聯(lián)合氟維司群較氟維司群單藥延長PFS，分別為16.4個(gè)月和9.3個(gè)月（HR 0.55， P<0.01）。MONALEESA-3研究[8]入組絕經(jīng)后HR /HER2-晚期乳腺癌患者，旨在評(píng)估CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群對(duì)比氟維司群單藥治療初診晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌及（新）輔助內(nèi)分泌治療12個(gè)月后復(fù)發(fā)（一線）或二線（一線治療后進(jìn)展或輔助治療12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)）內(nèi)分泌治療患者的大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。入組患者隨機(jī)2：1接受CDK4/6抑制劑（ribociclib） 氟維司群或安慰劑 氟維司群。研究結(jié)果顯示，研究者評(píng)估的主要終點(diǎn)PFS在兩組分別為20.5個(gè)月和12.8個(gè)月（HR 0.593；95%CI 0.48~0.732；P=0.00000041）。

       進(jìn)一步亞組分析結(jié)果表明，在一線治療的亞組中聯(lián)合治療組目前尚未達(dá)到研究終點(diǎn)，而氟維司群單藥治療組PFS達(dá)到了18.3個(gè)月；而對(duì)于二線及早期復(fù)發(fā)的亞組，聯(lián)合治療組的PFS也顯著高于氟維司群單藥治療組，兩組PFS分別為14.6個(gè)月和9.1個(gè)月（HR 0.565；95%CI 0.428~0.744；）。

       綜合多項(xiàng)在晚期一線氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療HR 晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)，氟維司群 CDK4/6抑制劑的聯(lián)合方案有望獲得最長PFS。

       除了CDK4/6抑制劑，目前還有多項(xiàng)對(duì)氟維司群聯(lián)合方案的探索：

       與mTOR抑制劑的聯(lián)合，PrECOG0102研究是對(duì)氟維司群聯(lián)合依維莫司或安慰劑治療既往AI治療耐藥的絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期研究，目前研究結(jié)果顯示，兩組中位PFS為10.4個(gè)月和5.1個(gè)月（HR 0.60；95%CI 0.40~0.92；P=0.02）。

       與AKT抑制劑聯(lián)合，F(xiàn)AKTION研究是對(duì)AI經(jīng)治的ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌使用capivasertib聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群的Ⅱ期研究，主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估一項(xiàng)治療人群的PFS。結(jié)果顯示氟維司群聯(lián)合capivasertib可顯著提高ORR（12%vs41%），兩組PFS分別為4.8月和10.3月，并有明顯改善OS的趨勢，兩組中位OS分別為20個(gè)月和26個(gè)月，（HR 0.59）。

       與PI3K抑制劑聯(lián)合，SOLAR-1研究是對(duì)alpelisib 氟維司群治療PIK3CA突變的HR /HER2-晚期乳腺癌患者的研究，主要研究終點(diǎn)是PIK3CA突變隊(duì)列的PFS，亞組分析結(jié)果顯示，在PIK3CA基因融合突變患者的PFS得到有效延長。

       基于多項(xiàng)研究的成果，目前氟維司群 CDK4/6抑制劑已經(jīng)納入《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南》2019版，且多項(xiàng)聯(lián)合試驗(yàn)著均顯示氟維司群是CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、AKT抑制劑等新興靶向治療聯(lián)合的基石。在氟維司群已經(jīng)納入全國各地醫(yī)保目錄的前提下，更多的激素受體陽性乳腺癌患者能從氟維司群的治療中獲益。