盡管內(nèi)分泌治療方法已經(jīng)能夠極大地改善臨床乳腺癌患者的預(yù)后，但是乳腺癌仍然是導(dǎo)致女性因癌致死排名第二的腫瘤類型。死亡的病例中有約50%來自于雌激素受體陽性（Estrogen Receptor-positive ER ）乳腺癌。ER 乳腺癌的進展主要依賴于雌激素受體（ER）信號。即使患者獲得內(nèi)分泌治療抵抗，乳腺癌的進展也是依賴于ER信號。
他莫昔芬（Tamoxifen，active metabolite 4-OH tamoxifen [4-OHT]）是第一個臨床批準的靶向ER的拮抗劑，能夠與雌激素（Estrogen (17b-estradiol [E2]）競爭性的與ER結(jié)合，阻止ER的LBD（C-terminal ligand binding domain）結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的共激活分子的募集，進而阻礙ER信號介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活。然而他莫昔芬確會促進ER的AF1（Activation function 1）結(jié)構(gòu)域的激活，促進微弱的轉(zhuǎn)錄激活，進而導(dǎo)致雌激素信號的不完全阻止。在經(jīng)過臨床內(nèi)分泌治療后，乳腺癌細胞會發(fā)生高頻率的ER突變，導(dǎo)致治療抵抗。因此他莫昔芬也被歸為選擇性ER調(diào)節(jié)劑（selective ER modulator SERM）。氟維司群（Fulvestrant）能夠促進ER降解進而極大地提高了阻止ER信號的作用，被稱為選擇性ER降解劑（selective ER down-regulator SERD）。但是氟維司群因其理化性質(zhì)必須肌注給藥限制了其臨床應(yīng)用。今年來開發(fā)出的新的靶向制劑，能夠較為完全地促進ER降解以及具有良好的藥代動力學(xué)特征：GDC-0810 (NCT01823835，NCT02569801)， AZD9496(NCT02248090， NCT03236974)，AZD9833(NCT03616586)，SAR439859(NCT03284957)，GDC-0927(NCT02316509)。
2019年7月25日，來自South San Francisco的Genentech的Ciara Metcalfe課題組探討了這些新的靶向制劑在雌激素受體信號阻止中的具體機制，在Cell上發(fā)表了題為Therapeutic Ligands Antagonize Estrogen Receptor Functionby Impairing Its Mobility 的文章。他們發(fā)現(xiàn)SERD不僅僅促進ER的降解，也能夠限制ER在細胞核中的活動，進而抑制ER信號的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)的激活。
作者在檢測各個拮抗劑作用時發(fā)現(xiàn)，ER的表達水平并不能解釋ER信號的活躍程度，并且氟維司群和GDC-0927具有較高的ER轉(zhuǎn)錄抑制作用和較強的抗腫瘤作用。即使拮抗劑會導(dǎo)致ER降解，但是氟維司群和GDC-0927依然能夠快速的引起ER與經(jīng)典的ER結(jié)合DNA位點相結(jié)合。作者結(jié)合染色質(zhì)蛋白免疫共沉淀DNA測序（ChiP-seq）和轉(zhuǎn)座酶染色質(zhì)開放性測序（ATAC-seq）實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟維司群和GDC-0927會極大程度的降低ER介導(dǎo)的染色質(zhì)的可接近性，造成轉(zhuǎn)錄無能。接下來作者利用光脫色熒光恢復(fù)技術(shù)（florescence recovery after photobleaching FRAP）活細胞成像技術(shù)檢測各個拮抗劑處理時ER的流動性。氟維司群和GDC-0927處理細胞時，ER的流動性最弱。進一步，他們發(fā)現(xiàn)L539D， M543K、V534N和L544E這幾個位點的突變的ER的活動性不受氟維司群和GDC-0927的影響。這也更加證明了氟維司群和GDC-0927不單單通過降解ER而發(fā)揮抑制ER轉(zhuǎn)錄活性的作用。
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