當(dāng)癌癥開(kāi)始在哺乳動(dòng)物中形成時(shí)，體內(nèi)的正常細(xì)胞和那些走上腫瘤形成之路的細(xì)胞之間會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)。7月24日，發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自葡萄牙的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道稱，在這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，究竟哪種細(xì)胞會(huì)勝出，取決于細(xì)胞表達(dá)名為“Flower”的蛋白質(zhì)的何種版本。
早在2010年，原任職于西班牙國(guó)家癌癥中心的Eduardo Moreno帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)對(duì)果蠅的研究就已證實(shí)，在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)中，存活下來(lái)的細(xì)胞（即，贏家細(xì)胞）與死亡的細(xì)胞（即，輸家細(xì)胞）的區(qū)別在于它們表達(dá)不同版本的Flower（簡(jiǎn)稱FWE）蛋白。
研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)編碼Flower的信使RNA經(jīng)歷一個(gè)被稱為選擇性剪接的過(guò)程時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的不同版本。輸家細(xì)胞表達(dá)的FWE被稱為“FWELose”，贏家細(xì)胞則表達(dá)”FWEWin”。當(dāng)兩種細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)時(shí)，輸家細(xì)胞會(huì)死亡，贏家細(xì)胞會(huì)分裂以占據(jù)贏來(lái)的空間。需要強(qiáng)調(diào)的是，表達(dá)FWELose的細(xì)胞與表達(dá)FWEWin的細(xì)胞相遇是前者死亡的必要條件，如果環(huán)境中缺乏表達(dá)FWEWin的細(xì)胞，表達(dá)FWELose的細(xì)胞可以存活。
盡管果蠅中這套競(jìng)爭(zhēng)性FWE系統(tǒng)的運(yùn)作機(jī)制非常清晰，但在哺乳動(dòng)物中是否存在同樣的情況一直未知。
在最新發(fā)表的這項(xiàng)研究中，Moreno（現(xiàn)任職于葡萄牙Champalimaud未知中心）及其同事報(bào)告稱，通過(guò)選擇性剪接，可產(chǎn)生四種版本的人類FWE，他們稱之為FWE1、FWE2、FWE3和FWE4。利用在體外培養(yǎng)的人類乳腺癌細(xì)胞，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表達(dá)FWE1或FWE3的人類細(xì)胞與表達(dá)FWE2或FWE4的細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，表達(dá)FWE1或FWE3的細(xì)胞會(huì)通過(guò)細(xì)胞凋亡過(guò)程死亡，而表達(dá)FWE2或FWE4的細(xì)胞則會(huì)分裂，以補(bǔ)償死亡細(xì)胞的損失。因此，在人類FWE系統(tǒng)中，表達(dá)FWE1和FWE3的細(xì)胞是輸家細(xì)胞，表達(dá)FWE2和FWE4的細(xì)胞為贏家細(xì)胞。與在果蠅中一樣，贏家細(xì)胞和輸家細(xì)胞直接接觸才會(huì)導(dǎo)致后者死亡。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員開(kāi)始調(diào)查人類癌癥樣本中FWE贏家和輸家版本的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤表達(dá)的FWEWin更高；且惡性腫瘤周圍正常組織中的FWELose水平高于良性腫瘤周圍的正常組織。此外，F(xiàn)WELose在腫瘤附近的正常細(xì)胞中的表達(dá)高于遠(yuǎn)離腫瘤的正常細(xì)胞。
當(dāng)研究者們將表達(dá)FWEWin的人類乳腺癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)時(shí)，與未接受腫瘤移植的小鼠相比，鄰近被移植的腫瘤細(xì)胞的小鼠細(xì)胞增加了FWELose的表達(dá)。這些結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞中FWEWin的表達(dá)誘導(dǎo)了鄰近正常細(xì)胞中FWELose的表達(dá)，但背后的機(jī)制尚不清楚。
該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表達(dá)FWEWin的人類乳腺癌細(xì)胞被移植到經(jīng)基因工程改造后表達(dá)人類FWELose的小鼠乳腺區(qū)域時(shí)，被移植的癌細(xì)胞產(chǎn)生了侵襲性腫瘤。相比之下，如果將表達(dá)FWELose的人類乳腺癌細(xì)胞移植到表達(dá)人類FWEWin的小鼠乳腺組織中，只會(huì)產(chǎn)生侵襲性較弱的腫瘤。這表明FWEWin在腫瘤中的高表達(dá)與FWELose在腫瘤周圍組織中的高表達(dá)相結(jié)合有助于腫瘤生長(zhǎng)。
當(dāng)研究人員改造人類癌細(xì)胞以阻斷其FWE的表達(dá)后，再將這些細(xì)胞移植到小鼠腿部時(shí)，癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度減緩，轉(zhuǎn)移能力降低；結(jié)合化療，小鼠腿部不表達(dá)FWE的人類癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到了明顯抑制，甚至在某些情況下，完全消除了腫瘤發(fā)生。Moreno等建議，F(xiàn)WE應(yīng)該被作為潛在的抗癌靶點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究有力證明，F(xiàn)WE在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)中也發(fā)揮了重要作用。不過(guò)，目前仍有多個(gè)相關(guān)問(wèn)題有待解決，如FWE上游或下游的調(diào)節(jié)蛋白是誰(shuí)、是什么控制了選擇性剪接以產(chǎn)生不同形式的FWE?；卮疬@些問(wèn)題有望揭示其它治療靶點(diǎn)。
另一個(gè)需要被調(diào)查的關(guān)鍵問(wèn)題是，是否促癌突變會(huì)觸發(fā)哺乳動(dòng)物中FWE介導(dǎo)的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，如果是，又是哪些突變導(dǎo)致了這種競(jìng)爭(zhēng)。先前有證據(jù)表明，在果蠅中，促癌蛋白Myc或Wnt的異常表達(dá)與FWE相關(guān)的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)有關(guān)。通過(guò)對(duì)來(lái)自患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分析，或許能弄清楚這種情況是否也發(fā)生在人類身上。
Moreno等認(rèn)為，揭穿癌細(xì)胞維持生存的全部“把戲”是戰(zhàn)勝癌癥的關(guān)鍵。“下一步，我們計(jì)劃更深入地研究FWE的調(diào)控機(jī)制，同時(shí)與臨床醫(yī)生合作開(kāi)發(fā)抗癌藥物。盡管可能還需要幾年時(shí)間才能真正幫助到癌癥患者，但這些發(fā)現(xiàn)非常令人鼓舞。”他說(shuō)。
最后，需要指出的是，在果蠅中，除了FWE，其它蛋白也能調(diào)節(jié)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，因此，還需要對(duì)人類癌癥進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查，這些工作有望帶來(lái)新的抗癌療法。
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