7 月 31 日，加科思旗下 KRAS 抑制劑 JAB-3312 在中國的臨床申請獲得承辦，受理號為：CXHL1900247/ CXHL1900250/ CXHL1900251。
JAB-3312 是由加科思自主設計開發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權的小分子口服抗腫瘤藥，可以阻斷 KRAS-MAPK 信號通路，用于治療非小細胞肺癌、結直腸癌、胰 腺癌等實體瘤患者，同時也可解除腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強現(xiàn)有腫瘤免疫療法的功效。
就在上月初（2019 年 7 月 3 日），JAB-3312 獲得美國 FDA 新藥臨床試驗許可。這也是加科思繼 JAB-3068 進入臨床 IIa 期之后，第二個進入臨床的小分子抗癌藥。
自 6 月初，安進（Amgen）在 2019 ASCO 年會上公布了其 KRAS 抑制劑 AMG 510 一期臨床試驗的頂層數(shù)據(jù)后，KRAS 領域以肉眼可見的程度火了起來。JAB-3312 應該是國內首個申報臨床的 KRAS 抑制劑。
日前，安進在 2019 年第二季度財報電話會議上，公布了 AMG 510 的最新研發(fā)進展。數(shù)據(jù)表明，AMG 510 不但能在 NSCLC 患者中產(chǎn)生良好的療效，也為結直腸癌患者和闌尾癌患者帶來了部分緩解。
RAS 蛋白
史上最難成藥的原癌基因
RAS 基因是第一個被確認的人類癌癥元兇，數(shù)十年來，科學家已相繼「拿下」了 EGFR、BCL 等常見原癌基因，開發(fā)了一代又一代抑制劑類靶向藥物；但 RAS 靶向抑制劑領域始終空空如也。
RAS 基因最早在兩種鼠肉瘤病毒中被發(fā)現(xiàn)，并在上世紀 80 年代初被確認與導致人類膀胱癌的基因相同，此后便成為癌癥研究領域最活躍的研究方向之一。遺憾的是，由于 RAS 蛋白是一種無特征、近乎球形的結構，且靶點缺少傳統(tǒng)意義上的小分子結合口袋，很難合成一種能靶向結合并抑制期活性的化合物。因此，RAS 已經(jīng)成為腫瘤藥物研發(fā)領域「不可成藥」靶點的代名詞。
目前科學家發(fā)現(xiàn)的 RAS 家族蛋白主要分為三類：KRAS、HRAS 和 NRAS，其中 KRAS 突變最常見，比例超過 80%，且多數(shù) KRAS 基因突變發(fā)生于 12 號密碼子。KRAS G12C 突變在非小細胞肺癌患者（NSCLC）中的發(fā)生率約為 13%，在結直腸癌患者中約為 3%-5%，在其他實體瘤中約為 1%-2%。美國每年約有 30000 例新確診的 KRAS G12C 突變腫瘤患者。因此，KRAS G12C 突變蛋白成為了突破 RAS 基因的首選靶標。
表 1 RAS 基因在人體常見癌種中的突變概率
2013 年，在加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學系主任、霍華德休斯醫(yī)學研究所 Kevan Shokat 博士領導的研究小組，利用一種新策略，他們成功制造出了一些小分子，并證實它們可以不可逆性地靶向 K-ras 蛋白的一種突變形式，且不會結合正常的形式。
根據(jù)研究人員所說，這一特征使得這些分子有別于所有其他的癌癥靶向性藥物治療。當在培養(yǎng)的人類肺癌細胞上進行測試時，這些分子有效地殺死了 K-ras 驅動的癌細胞。這個重要的發(fā)現(xiàn)吸引了不少企業(yè)加入攻克 G12C 的行列。
KRAS 領域
安進 AMG510 驚艷四座
安進帶來的 KRAS G12C 抑制劑 AMG 510 的第一項臨床數(shù)據(jù)，無疑是今年 ASCO 年會的亮點之一。
在對 RAS 進行了 30 多年的研究后，AMG 510 是首款進入臨床階段的 KRAS G12C 抑制劑。AMG510 通過將 G12C 突變 KRAS 蛋白鎖定在一種非激活 GDP 結合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。之前 AMG 510 已被 FDA 授予治療 KRAS G12C 陽性 NSCLC 和結直腸癌的孤兒藥資格。
該研究共納入了 35 例晚期 KRAS 突變癌癥患者，其中 14 例患有 NSCLC，19 例患有結直腸癌，2 例患有闌尾癌。
研究共測試了四種不同劑量（180 mg—960 mg）AMG 510 的臨床療效，患者之前均經(jīng)歷過至少兩次的治療且腫瘤已發(fā)生擴散。10 名可評估的 NSCLC 患者中，有 5 名出現(xiàn)了部分緩解，另有 4 名病情穩(wěn)定。因此，在 NSCLC 患者中得到在疾病控制率為 90%。但安進指出，數(shù)據(jù)截止后，1 名患者的情況得到了進一步改善，從部分緩解變成了完全緩解。不過在 G12C 變異較多的結腸癌效果略差，沒有患者應答，結果為穩(wěn)定疾病。
本研究的主要終點是安全性。在測試的劑量水平中，目前尚沒有觀察到任何限制劑量的**。
雖然這是一個很小的臨床研究，劑量和觀察時間等方面沒有優(yōu)化，但是目前得到的結果足以令人興奮。結果公布當日，不僅安進市股價上漲，其它開發(fā) KRAS 抑制劑的生物技術公司的股票也出現(xiàn)了上揚。
KRAS 靶點的回溫，也吸引著新的進軍者。7 月 10 日，臨床階段的靶向腫瘤學公司 Mirati Therapeutics 宣布與諾華達成一項臨床合作，評估前者旗下 KRAS G12C 抑制劑 MRTX849 與諾華 SHP2 抑制劑 TNO155 組合療法治療攜帶 KRAS G12C 突變的晚期實體瘤患者。
目前全球在研KRAS靶點的藥物共 22 個，大部分處于早期臨床階段。
除了小分子靶向藥物，還有一些企業(yè)/科學家在研究針對 RAS 蛋白的其他前沿療法，包括 RNA 干擾療法、T 細胞過繼療法、開發(fā)合成致死抑制劑等。期待著 RAS 被一步步攻破，更多新的、優(yōu)秀的療法涌現(xiàn)，為患者造福。
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