隨著DNA測序技術(shù)的發(fā)展，生物分子機制研究的深入，癌癥治療藥物的研發(fā)也不斷推進。不限癌種的抗癌療法相繼獲得FDA批準， 但說到首款“不限癌種”療法，還當屬默沙東（MSD）公司的重磅PD-1免疫檢查點抑制劑——Keytruda用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤患者 （2017年獲批）。這款重磅藥物自2014年首次獲得FDA批準治療晚期黑色素瘤以來不斷擴展其適應癥，從而發(fā)展成為現(xiàn)在的“不限癌種”。由于它的獲批是FDA首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標志物——MSI/dMMR進行區(qū)分的“不限癌種”療法， 因此具有里程碑式的意義。
8月5日，專注于開發(fā)癌癥液體活檢的生物技術(shù)公司Guardant Health公司宣布其開發(fā)的Guardant360液體活檢方法可以通過檢測血液中的游離DNA（cell-free DNA——cfDNA）來發(fā)現(xiàn)與不同類型癌癥相關(guān)的MSI，從而有效預測患者對免疫檢查點抑制劑反應。
MSI是腫瘤免疫治療的重要生物標志物
MS， 即微衛(wèi)星， 一般是由1-6個核苷酸組成的短而重復的DNA串聯(lián)重復序列。通常有超過 100000 個MS區(qū)域呈多態(tài)性分布于整個人體基因組中。這些MS在復制過程中易于出現(xiàn)移位錯誤，因此非常依賴于錯配修復（MMR）機制來進行系統(tǒng)修復。而MSI，則指微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，是由 DNA復制時插入或缺失突變引起的MS序列長度改變的現(xiàn)象，常由MMR功能缺陷(dMMR)引起。根據(jù)出現(xiàn)頻率，MSI通常劃分為三種狀態(tài)：無明顯MSI時為MSS; 頻率>30% 時為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）； 頻率<30%時為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低（MSI-L）。
1993年，MSI首次在結(jié)直腸癌中首次被發(fā)現(xiàn)。此后，越來越多的證據(jù)表明MSI不僅僅局限于結(jié)直腸癌, 也普遍存在于各類癌癥中。如在2016年，Ronald J Hause等人利用基因組全外顯子測序技術(shù)證實14種癌癥患者癌細胞中均發(fā)生了MSI，而10個最易發(fā)生MSI的位點普遍存在于各種癌細胞中。他們同時發(fā)現(xiàn)，MSI-H好發(fā)于子宮內(nèi)膜癌 （頻率可高達30%）、結(jié)直腸癌和胃癌（頻率19%）中。相反，MSI-L與MSS癌癥患者中MSI的分布及頻率較一致。
近年來，不少研究顯示，MSI能很好地預測不同類型癌癥中患者對PD-1和PD-L1免疫檢查點抑制劑反應，是腫瘤免疫治療的重要生物標志物。由美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡發(fā)布的權(quán)威指南《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》在2016年版中將MSI納入癌癥檢測建議， 并在2017年版中首次將兩款PD-1單抗推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的末線治療。
然而，目前臨床上對MSI這一重要生物標志物的檢測往往需要傳統(tǒng)組織活檢來實現(xiàn)，可以通過或聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction, PCR) 直接檢測 MSI序列變化，或是通過免疫組織化學法(immunohistochemistry, IHC) 間接檢測 MMR 異常蛋白(即檢測dMMR)來判斷MSI。但因為組織活檢侵入性和可及性的問題，這一方法無法成為篩查的有效工具。
液體活檢為MSI檢測帶來新途徑
此次，由美國GuardantHealth 公司、德州大學 MD Anderson 癌癥研究中心、Samsung 醫(yī)療中心以及其它研究機構(gòu)共同合作的研究項目，在MSI液體活檢上有了新的突破，相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上。
該項目是目前為止規(guī)模的針對MSI的液體活檢與組織活檢的對比研究。研究人員采用Guardant360液體活檢對1145個癌癥患者的血液ctDNA樣本進行了MSI狀態(tài)檢測, 并與已有的標準組織活檢結(jié)果進行比較。結(jié)果顯示，MSI狀態(tài)在Guardant360液體活檢與組織活檢中獲得了98.4%一致性。此外，在16名液體活檢發(fā)現(xiàn)MSI-H的晚期胃癌患者中，免疫檢查點抑制劑治療達到63%的客觀緩解率和81%的疾病控制率。這與通過標準組織檢測方法的結(jié)果相似。
“在整個基因組中有上百萬個MS，但是大部分都不適合用于血液臨床基因組分析，”這項研究的負責人之一，德克薩斯大學胃腸道腫瘤內(nèi)科教授Scott Kopetz博士說：“我們的結(jié)果表明，使用精心設計的探針組合，與有效的DNA捕捉技術(shù)和復雜的生物信息學工具相結(jié)合，我們能夠準確、敏感地發(fā)現(xiàn)MSI。”
事實上，早在今年2月德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的一項研究就已經(jīng)提示了Guardant360液體活檢方法在發(fā)現(xiàn)與不同類型癌癥相關(guān)的基因突變和其它生物標志物上的巨大潛力。他們的結(jié)果顯示Guardant360用于發(fā)現(xiàn)與非小細胞肺癌相關(guān)的7種基因突變的識別率與從患者肺部手術(shù)獲取組織進行的組織活檢相仿。
結(jié)語
Guardant360的研究結(jié)果讓液體活檢篩查MSI狀態(tài)有望成為癌癥患者的常規(guī)檢查和幫助“不限癌種”抗癌療法篩查癌癥患者的重要工具。同時，在二代三代基因測序的輔助下，一次性檢測與多個“不限癌種”的不同基因變異有望在同一測試中完成。
參考資料：
[1] Largest Study of its Kind Finds Guardant360 MSI Highly Concordant to Tissue.
[2] Blood test could replace biopsy for rare cancer treated by Keytruda
[3] Validation of Microsatellite Instability Detection Using a Comprehensive Plasma-Based Genotyping Panel
[4]Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade
[5] 默沙東重磅PD-1抑制劑“狙殺”小細胞肺癌；羅氏 “不限癌種”個體化療法全球首獲批
[6] 深度解析：關(guān)于MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）
[7] 長文 | 關(guān)于MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）你需要知道的都在這兒！
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