日前，Rhythm Pharmaceutical公布了評(píng)估黑皮質(zhì)素受體4（MC4R）激動(dòng)劑setmelanotide兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)的積極頂線結(jié)果。Setmelanotide是一款首創(chuàng)的、寡肽類MC4R激動(dòng)劑，開(kāi)發(fā)用于治療罕見(jiàn)的肥胖遺傳性疾病。此前，美國(guó)FDA已授予setmelanotide突破性藥物資格。
這兩項(xiàng)研究分別評(píng)估了setmelanotide治療前阿 片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（POMC）和瘦素受體（LEPR）缺陷型肥胖癥的療效和安全性。結(jié)果顯示，兩項(xiàng)研究均達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，證實(shí)在POMC缺陷型肥胖癥和LEPR缺陷型肥胖癥患者中，setmelanotide使體重和極度饑餓（食欲過(guò)盛）實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的降低。
在研究停藥期間，患者體重和饑餓感都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著升高，在重新開(kāi)始治療后，大多數(shù)患者恢復(fù)了體重減輕和饑餓應(yīng)答，這些數(shù)據(jù)證實(shí)setmelanotide可幫助恢復(fù)MC4R通路在調(diào)節(jié)體重和控制食欲方面的功能，并驗(yàn)證了其臨床治療效果。
兩項(xiàng)研究均通過(guò)突破性藥物項(xiàng)目與FDA協(xié)商設(shè)計(jì)，為多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂研究，在6歲及以上患有POMC或LEPR缺陷型肥胖癥患者中開(kāi)展。
在完成篩查和劑量滴定后，患者接受12周的治療劑量，之后是8周的盲法停藥期，以進(jìn)一步闡明藥物的治療效果。最后，所有患者接受32周的治療劑量。完成大約一年的治療后，患者有資格進(jìn)入該研究的擴(kuò)展部分。
兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)均為體重降低10%的患者比例，采用精確的二項(xiàng)式比較與該群體的歷史對(duì)照進(jìn)行對(duì)比。根據(jù)自然病史數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)在一年的時(shí)間內(nèi)不會(huì)有任何受試者成為應(yīng)答者。為了保守起見(jiàn)，使用了5%的患者比例進(jìn)行比較，這些患者可能在沒(méi)有治療的情況下體重降低10%或更多。前兩個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)是體重和大多數(shù)饑餓指數(shù)相對(duì)基線的平均減少百分比。第三個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)是饑餓評(píng)分反應(yīng)分析，比較饑餓評(píng)分至少降低25%的患者比例。
POMC試驗(yàn)結(jié)果：10例POMC缺陷型肥胖癥患者中，有8例在大約一年的時(shí)間內(nèi)達(dá)到了體重減輕＞10%的主要終點(diǎn)（p＜0.0001）、體重相對(duì)基線平均下降25.4%（p＜0.0001）、大多數(shù)饑餓指數(shù)相對(duì)基線平均下降27.8%（p=0.0005）。此外，該試驗(yàn)中50%的POMC缺乏型肥胖癥患者在自我報(bào)告的饑餓評(píng)分上改善達(dá)到或超過(guò)25%（p=0.0004）?；颊呓邮苤委熞荒旰笃骄w重減輕31.9公斤（即70.2磅）。
LEPR試驗(yàn)結(jié)果：11例LEPR缺陷肥胖癥患者中，有5例在大約一年的時(shí)間內(nèi)達(dá)到了體重減輕＞10%的主要終點(diǎn)（p=0.0001）、體重相對(duì)基線平均下降12.5%（p＜0.0001）、大多數(shù)饑餓指數(shù)相對(duì)基線平均下降41.9%（p＜0.0001）。此外，該試驗(yàn)中72.7%的LEPR缺陷肥胖癥患者在自我報(bào)告的饑餓評(píng)分上改善達(dá)到或超過(guò)25%（p＜0.0001）。患者接受治療一年后平均體重減輕16.7公斤（即36.8磅）。
此外，研究設(shè)計(jì)包括了一個(gè)為期4周的安慰劑停用期，以進(jìn)一步說(shuō)明setmelanotide治療的效果。進(jìn)入安慰劑期后，患者幾乎立刻體重增加、饑餓感增加，逆轉(zhuǎn)了在治療期前12周觀察到的體重和饑餓評(píng)分下降趨勢(shì)。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，4周安慰劑期間平均體重增加約5公斤（或超過(guò)11磅），并且體重增加伴隨著饑餓評(píng)分的惡化。當(dāng)患者再次服用藥物時(shí)，這些趨勢(shì)又發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。與先前的臨床經(jīng)驗(yàn)一致，兩項(xiàng)試驗(yàn)中，setmelanotide的耐受性都很好。
基于這些數(shù)據(jù)，Rhythm已計(jì)劃在2019Q4和2020Q1完成向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交setmelanotide治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的新藥申請(qǐng)，并計(jì)劃申請(qǐng)優(yōu)先審查。此外，公司也計(jì)劃向歐盟EMA提交setmelanotide治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的上市許可申請(qǐng)。
目前，Rhythm也正在開(kāi)展另一項(xiàng)III期研究，評(píng)估setmelanotide治療Bardet-Biedl綜合征（BBS）和Alstr?m綜合征（AS），預(yù)計(jì)一年之后獲得結(jié)果。此外，該藥也正處于早期臨床，用于治療Smith-Magenis綜合征（SMS）以及瘦素-黑皮質(zhì)素通路存在缺陷的其他遺傳病。
上述兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)發(fā)布后，投資者對(duì)setmelanotide獲得監(jiān)管批準(zhǔn)以及正在進(jìn)行的治療其他類似疾病的臨床研究取得進(jìn)一步成功抱有信心。Rhythm股價(jià)應(yīng)聲上漲20%。醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，setmelanotide上市后在2024年的銷(xiāo)售額將達(dá)到4.5億美元。
參考來(lái)源：
1、Rhythm Pharmaceuticals Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 Clinical Trials Evaluating Setmelanotide in POMC and LEPR Deficiency Obesities
2、Rhythm Pharma Reports Success in Two Late-Stage Trials for Genetic Obesity Disorders
3、Rhythm hits its obesity endpoints after excluding some patients
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