多形性膠質(zhì)母細胞瘤(Glioblastoma multiforme ，GBM)是星形細胞腫瘤中惡性程度的膠質(zhì)瘤，目前我們還未找到有效的治愈手段。通?；颊咴诖_診斷后兩年的時間內(nèi)便會與死亡相逢。這種疾病之所以難以治療，很大程度上是因為腫瘤中含有多種不同的細胞，并且其侵襲性在患者之間也存在很大差異。
為什么膠質(zhì)母細胞瘤如此難以治療？為什么傳統(tǒng)療法對其不起作用？它還是一個單一性的疾病嗎？這些問題不僅深深的困惑著科學家們，還讓臨床醫(yī)師對著患者無能為力。
刊登在最新一期《cell》雜志封面上的一項研究或?qū)⒔o出答案。。由馬薩諸塞州綜合醫(yī)院（MGH）和Broad研究所的Cyril Neftel博士所領(lǐng)導的實驗結(jié)果表明：通過單細胞測序的方法了解膠質(zhì)母細胞的四種亞型之間可以隨意切換，也正是如此才導致癌細胞難以用藥物殺死。這一發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)更好的膠質(zhì)母細胞瘤治療方法。
確定：腫瘤的四種亞型
2010年，美國杰克遜基因組醫(yī)學實驗室的Roel Verhaak教授在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表了一篇里程碑式的論文，首次基于患者腫瘤的分子標準將膠質(zhì)母細胞瘤分為四種亞型：神經(jīng)祖細胞，少突膠質(zhì)細胞祖細胞，星形膠質(zhì)細胞和間充質(zhì)細胞，這為研究膠質(zhì)母細胞瘤提供了全新的視角。
之后的研究進一步表明，每一種亞型不僅擁有自己獨特的基因表達，而且膠質(zhì)母細胞瘤的組成也總是由一個以上的亞型組成，并且其中組合亞型的比例也可能隨著時間和治療不斷發(fā)生變化。
這些研究對膠質(zhì)母細胞瘤的研究繪制了一個大致的框架，但由于這些研究都著眼于大量來自腫瘤細胞中被組合和測序的遺傳物質(zhì)樣本，仍然沒有提供更詳細的細節(jié)作為臨床醫(yī)學參考。
測定：四種亞型的基因表達
因此，為了更好地了解腫瘤細胞中這四種亞型的比例變化與膠質(zhì)母細胞瘤狀態(tài)的關(guān)系，研究人員決定使用單細胞RNA測序技術(shù)來揭示個體細胞的基因表達。
Broad's Epigenomics Program的研究所成員，是MGH病理學系的分子病理學家Suvà表示到：“這是迄今為止的膠質(zhì)母細胞瘤單細胞測序研究。我們將個體細胞狀態(tài)及其相關(guān)的遺傳改變置于其發(fā)育背景中，試圖了解哪些細胞類型正在驅(qū)動疾病。”
研究人員挑選了20個成人和8個兒童的膠質(zhì)母細胞瘤患者的共24,131個腫瘤細胞來進行的測序，并在癌癥基因組圖譜（TCGA）的背景下對401個膠質(zhì)母細胞瘤細胞描繪了啟動子DNA甲基化改變。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與先前描述的四種膠質(zhì)母細胞瘤亞型相關(guān)，細胞中存在四種不同的基因表達程序，代表了四種不同的細胞狀態(tài)：神經(jīng)祖細胞樣，少突膠質(zhì)細胞樣祖細胞樣，類星體細胞樣和間充質(zhì)樣。盡管表達這四種狀態(tài)的細胞在某種程度上都與正常的腦細胞類型相似，但其實質(zhì)具有使細胞癌變的重要差異。
究竟是什么原因?qū)е逻@些細胞發(fā)生癌變呢？在進一步的研究中，研究人員們從遺傳基因、腫瘤微環(huán)境入手，尋找在特定細胞狀態(tài)下能夠?qū)е录毎┳兊南嚓P(guān)的基因。他們發(fā)現(xiàn)，CDK4， EGFR和 PDGFRA基因座以及NF1基因座中的突變是膠質(zhì)母細胞瘤的常見遺傳驅(qū)動因素，對腫瘤細胞的狀態(tài)表達以及決定多少細胞處于這種狀態(tài)具有關(guān)鍵作用，而在間充質(zhì)樣狀態(tài)的表達上，腫瘤微環(huán)境也發(fā)揮重要作用。
突破：四種狀態(tài)隨意切換
研究人員們觀察發(fā)現(xiàn)，雖然大多數(shù)細胞都明確自己是四個亞型中的一個，但仍有約15％的細胞同時表達了兩個亞型的細胞狀態(tài)。為了測試這一觀察結(jié)果，研究人員給小鼠注射僅表達一種來源與人體的膠質(zhì)母細胞瘤細胞，來觀察小鼠體內(nèi)腫瘤狀態(tài)的變化。
研究人員從含有四種細胞狀態(tài)的膠質(zhì)母細胞瘤中提取出單一的星形膠質(zhì)細胞樣細胞，注入到小鼠體內(nèi)，而隨著時間進展，腫瘤逐漸長大，觀察發(fā)現(xiàn)此時小鼠體內(nèi)的腫瘤細胞不僅僅含有星形膠質(zhì)細胞樣狀態(tài)，還存在其他三種細胞狀態(tài)，且比例與提取前細胞的比例大致相同。這也就表明膠質(zhì)母細胞瘤細胞可以從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏我环N狀態(tài)。
之后在使用基因測序來跟蹤個體細胞如何在小鼠膠質(zhì)母細胞瘤模型和攜帶人膠質(zhì)母細胞瘤細胞的小鼠中發(fā)展和變化后，該團隊得出了相同的結(jié)論。
Mariella G. Filbin博士表示：腫瘤可以十分容易地隨意成為其他東西來逃避我們的藥物治療，這也可以解釋為什么在膠質(zhì)母細胞瘤的治療上單靶藥物會失敗！
聯(lián)合治療：未來治療方向
Suvà博士對這些研究結(jié)果同樣評價到：如果您了解這是一種多種狀態(tài)驅(qū)動它的疾病，每種疾病都有相應(yīng)的癌癥基因，您就會更清楚為什么到目前為止一次針對一種基因失敗，這些發(fā)現(xiàn)提供了為什么現(xiàn)有的癌癥治療無法阻止膠質(zhì)母細胞瘤生長的線索。
研究人員們目前正在研發(fā)同時針對所有四種腫瘤狀態(tài)的聯(lián)合療法。Filbin博士及其同事正在計劃嘗試使用基因編輯的方法和藥物組合的方法來改變細胞狀態(tài)。他們希望這些藥物可以阻斷讓腫瘤細胞處于不成熟狀態(tài)的分子通路，或者將DNA包裝成染色質(zhì)，從而確定RNA的轉(zhuǎn)錄。
Filbin博士表示：“將新技術(shù)應(yīng)用于這些惡性腫瘤，讓我們有機會從幾年前難以想象的全新水平了解它們的驅(qū)動力?，F(xiàn)在是時候采取這些研究結(jié)果并將它們轉(zhuǎn)化為新療法了。”
參考文獻：
[1] An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma
[2] Single-cell sequencing reveals glioblastoma’s shape-shifting nature
[3] Study hints at why an aggressive form of brain cancer is hard to treat
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