隨著新型耐藥機(jī)制和多藥耐藥菌的不斷出現(xiàn)以及蔓延，對(duì)新抗生素的需求達(dá)到了前所未有的高度。然而，當(dāng)前可用的抗生素幾乎都是基于30多年前的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，由于科學(xué)障礙和投資回報(bào)降低等因素，導(dǎo)致許多大型制藥公司放棄了抗生素發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，也導(dǎo)致了抗生素管線的貧瘠。
從2014年，皮尤慈善信托基金的抗生素耐藥項(xiàng)目開始每半年跟蹤一次小分子抗生素的臨床管線，以揭示臨床開發(fā)中的產(chǎn)品概況。這一分析有助于證明旨在刺激抗生素創(chuàng)新的相關(guān)政策的必要性。近日，在《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》的一篇文章中，皮尤慈善信托基金展示了過(guò)去5年來(lái)收集的數(shù)據(jù)，以提供對(duì)候選抗生素通過(guò)臨床管線的洞察。
這一縱向分析，強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)開發(fā)中的抗生素太少而無(wú)法滿足當(dāng)前和預(yù)期患者需求的關(guān)注。自2014年以來(lái)處于臨床開發(fā)某些階段的67個(gè)抗生素中，20個(gè)新的候選抗生素已進(jìn)入管線，10個(gè)產(chǎn)品已獲得批準(zhǔn)，17個(gè)被暫?；蛲Ｖ归_發(fā)，另有10個(gè)候選抗生素停滯不前（定義為自2014年以來(lái)仍處于同一臨床發(fā)展階段）。
盡管在發(fā)現(xiàn)抗革蘭氏陰性菌的新型抗生素方面遇到了大多數(shù)科學(xué)挑戰(zhàn)，但停滯不前或停止開發(fā)的候選抗生素中近75%針對(duì)的是革蘭氏陽(yáng)性菌，主要是金黃色葡萄球菌或艱難梭菌。此外，在代表新化學(xué)類別的17個(gè)候選抗生素中，近一半要么停滯不前，要么停止開發(fā)，而其余50個(gè)基于先前類別的抗生素，不到三分之一在同一時(shí)間段內(nèi)停滯不前或停止開發(fā)。
由多藥耐藥或廣泛耐藥革蘭氏陰性病原體引起的細(xì)菌性感染對(duì)新的抗生素存在著持續(xù)增加的未滿足需求。此外，這些病原體中的一部分已經(jīng)顯示出對(duì)碳青霉烯類（最后的抗生素防線之一）的耐藥性增加，并且被世衛(wèi)組織確認(rèn)為研發(fā)的關(guān)鍵需求，包括碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）、鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）和銅綠假單胞菌（CRPA）。在這項(xiàng)分析中，67個(gè)化合物中只有18個(gè)有潛力解決其中至少一種病原體，其中4個(gè)已經(jīng)停止開發(fā)。剩下的14個(gè)仍然處于開發(fā)或已批準(zhǔn)的抗生素中，大部分針對(duì)大多數(shù)CRE具有潛在活性（13個(gè)化合物），少數(shù)針對(duì)CRAB（4個(gè)化合物）和CRPA（3個(gè)化合物）具有潛在活性。
不動(dòng)桿菌和假單胞菌由于其特殊復(fù)雜的外膜結(jié)構(gòu)，包括滲透屏障和各種各樣的外排泵，給藥物開發(fā)人員帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。此外，即使在體外或體內(nèi)對(duì)特定亞群具有活性，但通過(guò)臨床試驗(yàn)證明對(duì)這些耐藥病原體的有效性仍然是非常困難的，并且自2014年以來(lái)FDA批準(zhǔn)的10個(gè)抗生素中，沒(méi)有一種的藥物標(biāo)簽可用于對(duì)抗CRE、CRAB或CRPA。
總的來(lái)說(shuō)，對(duì)抗菌藥物開發(fā)的縱向分析突出了管線中仍然存在的關(guān)鍵缺口。然而，由美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所和生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展局領(lǐng)導(dǎo)的旨在加速新抗生素研發(fā)的舉措，由創(chuàng)新藥物計(jì)劃（IMI）、助力戰(zhàn)勝耐藥細(xì)菌計(jì)劃（CARB-X）以及包括全球抗生素研究與開發(fā)伙伴關(guān)系（GARDP）、皮尤慈善信托基金、威爾康基金會(huì)在內(nèi)的非營(yíng)利組織發(fā)起的支持新抗生素開發(fā)的公-私伙伴關(guān)系，為對(duì)抗抗生素耐藥帶來(lái)了新的希望。文章指出，創(chuàng)新的經(jīng)濟(jì)模式現(xiàn)在對(duì)于確保新型抗生素的可用性至關(guān)重要。
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