美國FDA于8月14日批準(zhǔn)了抗結(jié)核新藥pretomanid，與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺組成BPaL方案針對有限特定患者人群，即廣泛耐藥結(jié)核（XDR-TB）或無法耐受治療/治療欠佳的耐多藥結(jié)核（MDR-TB）成人患者。

       Pretomanid是近半個世紀(jì)以來批準(zhǔn)上市的第3個抗結(jié)核病新藥，在此之前，強(qiáng)生的耐多藥結(jié)核藥貝達(dá)喹啉于2012年和2013年分別獲FDA和EMA有條件批準(zhǔn)上市，大冢制藥的德拉馬尼于2013年底獲得歐洲EMA的有條件批準(zhǔn)治療耐多藥結(jié)核。Pretomanid的獲批代表著應(yīng)對難以治療的耐藥結(jié)核病又多了一重希望。

       Pretomanid由非營利組織全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟（TB Alliance，簡稱結(jié)核聯(lián)盟）研發(fā)，獲得澳大利亞、德國、英國和美國等多國政府和慈善機(jī)構(gòu)支持。結(jié)核聯(lián)盟以“致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)并向需要治療的結(jié)核病患者提供更好、更快和更可負(fù)擔(dān)的抗結(jié)核藥物”為使命，自成立以來積極尋找和開發(fā)新的結(jié)核病治療方案，并促成公共部門、私營企業(yè)、學(xué)術(shù)界、政府和資助者等跨部門合作，推動更好的抗結(jié)核病治療。

       這是第一個由非營利組織研發(fā)和注冊的抗結(jié)核新藥。在評審過程中，pretomanid獲得了FDA的一系列優(yōu)惠，包括優(yōu)先審評資格、合格治療傳染病產(chǎn)品資格（Qualified Infectious Disease Product, QIDP）及孤兒藥資格。結(jié)核聯(lián)盟還獲得一張熱帶疾病優(yōu)先審評券，它可以出售這張優(yōu)先審評券（該券曾有過高達(dá)3.5億美元的售價記錄）。

       此外，pretomanid還是在抗菌藥和抗真菌藥有限人群使用途徑（Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs, LPAD途徑）下獲批的第二個新藥。LPAD途徑是美國國會根據(jù)《21世紀(jì)治愈法》制定的一項新計劃，在該計劃下，有資格獲得批準(zhǔn)的藥品可以遵循簡化的臨床開發(fā)方法，進(jìn)行規(guī)模更小、時間更短或者數(shù)量更少的臨床經(jīng)驗，但仍要求這些藥品符合FDA安全性和有效性的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。FDA去年剛發(fā)布了《行業(yè)指南：針對有限人群的抗菌藥和抗真菌藥途徑（草案）》以指導(dǎo)通過該途徑計劃進(jìn)行的藥物研發(fā)。在審評你通過LPAD途徑提交的申請時，F(xiàn)DA會考慮該藥品擬治療感染的嚴(yán)重程度、罕見程度和流行性，同時很重要的一點是，F(xiàn)DA還會考慮該治療在有限人群中的可及性或者是否存在替代療法。

       pretomanid結(jié)構(gòu)式

       Pretomanid是一種新型化合物，屬于硝基咪唑類藥物，與另一款抗結(jié)核新藥德拉馬尼（Delamanid）一樣均由日本大冢制藥開發(fā)，結(jié)核聯(lián)盟2002年獲得pretomanid的授權(quán)開始臨床前開發(fā)。新的BPaL方案將治療時間縮短至6-9個月，也減少了片劑用量，有助于提高治愈率。除了BPaL方案外，還有由貝達(dá)喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺聯(lián)合的針對藥敏結(jié)核和耐多藥結(jié)核的4-6個月全口服治療方案（BPaMZ）也在臨床試驗中。結(jié)核聯(lián)盟也已向EMA提交了pretomanid和BPaL方案的申請，同時將相關(guān)研究數(shù)據(jù)提交給WHO評估，以便該治療方案能納入針對高耐藥結(jié)核病的治療指南。另外，結(jié)核聯(lián)盟和國際人道醫(yī)療救援機(jī)構(gòu)無國界醫(yī)生還在開展臨床試驗來評估基于pretomanid的其他治療方案，為將來確定更安全的治療。

       抗結(jié)核新藥的可及性難題

       結(jié)核病是一種古老的傳染病，是全球第九大致死疾病，耐藥結(jié)核（DR-TB）的上升更加劇了結(jié)核病的蔓延。2016年，全球范圍新增49萬耐多藥結(jié)核新增患者，包括一部分泛耐藥結(jié)核患者。2017年，耐藥結(jié)核患者估計超過55萬，高度耐藥患者尤其難以治愈，2015年只有34%的耐多藥結(jié)核患者成功獲得治療。

       就pretomanid而言，預(yù)計Mylan會在今年底或明年初正式上市，但這也取決于WHO是否會更新耐藥結(jié)核病推薦用藥以及Mylan是否會在耐藥結(jié)核高負(fù)擔(dān)的幾個國家申請注冊。

       所以，pretomanid獲得 FDA批準(zhǔn)只是萬里長征第一步，新藥是否對所有國家可及，尤其結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國是否可以負(fù)擔(dān)是更重要的問題。今年4月，結(jié)核聯(lián)盟與Mylan達(dá)成全球合作協(xié)議，授權(quán)pretomanid的商業(yè)化權(quán)益，由其負(fù)責(zé)該藥的注冊、生產(chǎn)和供應(yīng)。Mylan有望成為第一個在特定中低收入國家對pretomanid商業(yè)化的企業(yè)，不少中低收入國家都是結(jié)核高負(fù)擔(dān)國，但結(jié)核聯(lián)盟為了踐履自身使命，授權(quán)Mylan關(guān)于 pretomanid在中低收入國家的商業(yè)開發(fā)權(quán)并不具有排他性，未來可能會遇到其他競爭對手，但是Mylan在高收入國家獲得的pretomanid的商業(yè)化權(quán)益則是獨家排他的。

       至今，結(jié)核聯(lián)盟和Mylan還沒有公布pretomanid的價格。根據(jù)估計，pretomanid的仿制藥價格可能會定在每天0.36至1.14美元之間；而BPaL方案中的另兩款藥物，貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的全球價格已達(dá)每天3美元。不考慮pretomanid的價格，需要這個三聯(lián)組合治療的結(jié)核病患者需要服用6~9個月，總支出達(dá)548~776美元，而不少倡導(dǎo)藥物可及性的組織和團(tuán)體都呼吁抗耐藥結(jié)核治療每人一個完整療程不應(yīng)高于500美元。不少公民社會組織都呼吁結(jié)核聯(lián)盟和Mylan應(yīng)公開許可協(xié)議具體條款和條件，因為這將極大地影響全球結(jié)核病患者獲得新藥治療的可能性。

       就先前獲批的兩個抗結(jié)核新藥來看，可及性程度同樣非常有限。強(qiáng)生的貝達(dá)喹啉以6個月療程400美元的價格賣給符合全球抗結(jié)核藥品基金（Global Drug Facility）資格要求的國家，強(qiáng)生沒有披露貝達(dá)喹啉在其他國家的定價。雖然強(qiáng)生公司通過慈善贈藥擴(kuò)大貝達(dá)喹啉的可及性，但藥企贈藥計劃因其限制條件、有限受益人數(shù)及不具有可持續(xù)性等等一直以來都飽受詬病。從2012年獲得FDA批準(zhǔn)上市至2018年11月，全球只有28700名患者獲得貝達(dá)喹啉治療，不足治療需求人數(shù)的20%。今年4月，無國界醫(yī)生致信強(qiáng)生公司要求將貝達(dá)喹啉的價格降至每天1美元，以體現(xiàn)該藥是多方聯(lián)合努力研發(fā)的成果，因為貝達(dá)喹啉的早期研發(fā)獲得公共資金支持，美國和南非等國政府和科研機(jī)構(gòu)、包括無國界醫(yī)生在內(nèi)的多個組織以及全球結(jié)核病社群也都為證明貝達(dá)喹啉的治療價值做出了貢獻(xiàn)。

       與pretomanid同類的德拉馬尼6個月療程的價格也很高，全球價也要1700美元，不少患者可能需要用藥20個月，總價會更高。如果pretomanid的定價低于德拉馬尼，也許會對德拉馬尼形成競爭壓力。

       除了pretomanid之外，結(jié)核聯(lián)盟的管線上還有幾款在研新藥，而且，結(jié)核聯(lián)盟將其中Sutezolid的專利授權(quán)藥品專利池，鼓勵仿制藥企業(yè)向藥品專利池申請許可，但目前為止，還沒有公開信息顯示有任何藥企向藥品專利池申請這款抗結(jié)核藥的專利許可。

       中國也是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國之一。根據(jù)WHO去年發(fā)布的《全球結(jié)核病報告2018》顯示，2017年全球估計有超過1000萬結(jié)核病患者，其中，中國有近90萬結(jié)核病人，死亡人數(shù)將近4萬，耐藥結(jié)核病患者7.3萬，占全球總數(shù)的13.1%，在全球30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中位列第二。2016年，原食品藥品監(jiān)督管理總局有條件批準(zhǔn)將貝達(dá)喹啉作為聯(lián)合治療的一部分，用于成人耐多藥結(jié)核的治療，2018年德拉馬尼也獲批用于耐多藥結(jié)核治療。通過新藥引入和保護(hù)機(jī)制，全國定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用貝達(dá)喹啉聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物對耐多藥患者進(jìn)行規(guī)范的治療管理。但總體而言，結(jié)核病人的治療，特別是耐藥病人診療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很重，非常需要醫(yī)保支持，而新藥如果不降價則很難進(jìn)入醫(yī)保。

       近半個世紀(jì)僅研發(fā)獲得三款新藥，與擁擠的PD-1等抗腫瘤藥賽道相比，抗結(jié)核藥研發(fā)管線幾近枯竭，新藥可及性偏低，仿制藥企積極性也不高，這是包括中國在內(nèi)的結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家面臨的公共健康挑戰(zhàn)。

       參考資料：

       [1] TB Alliance: FDA approves new treatment for highlydrug-resistant forms of tuberculosis.

       [2] FDA News Release: FDA approves new drug for treatment-resistantforms of tuberculosis that affects the lungs.

       [3] MSF: New drug to fight deadliest form of TB mustbe made affordable.

       [4] MSF response to Janssen’s bedaquiline donationannouncement.

       [5] MSF: Johnson & Johnson should make TB drugavailable for all at $1/day.

       [6] 國家藥品監(jiān)督管理局視頻藥品審核查驗中心：FDA加快推出抗菌藥耐藥性問題解決的新方法。