一、PD-(L)1靶向藥概況
目前，國(guó)際上主流的PD-(L)1單抗有六種，包括BMS的O藥Nivolumab，MSD的K藥Pembrolizumab，Roche的T藥Atezolizumab，AZ的I藥Durvalumab，Merck/Pfizer的B藥Avelumab和Sanofi/Regeneron的L藥Cemiplimab。
其中，O藥及K藥作為較早在美國(guó)FDA獲批的兩款PD-1免疫抑制劑，已于2018年通過NMPA的審批并在國(guó)內(nèi)上市。O藥目前獲批的適應(yīng)癥為用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。K藥的適應(yīng)癥則被有條件批準(zhǔn)為經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。
隨著各藥在中國(guó)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，更多的適應(yīng)癥將會(huì)獲批并用于癌癥患者的治療。而除國(guó)際Big Pharmas上市的PD-(L)1單抗外，國(guó)內(nèi)Pharmas的PD-(L)1也相繼上市，其中包括恒瑞的卡瑞利珠、君實(shí)生物的特瑞普利、信達(dá)生物的信迪利等。
二、相關(guān)研究情況
目前，在肺癌領(lǐng)域，有關(guān)于Nivolumab及Pembrolizumab的研究遠(yuǎn)多于同類藥物，這也與O藥及K藥獲批較早（2014年）有關(guān)。
而作為第三個(gè)PD-1，首個(gè)PD-L1單抗，T藥研究數(shù)目明顯少于O藥和K藥。Cemiplimab作為全球第6款PD-(L)1單抗，由于上市時(shí)間較晚，相關(guān)研究也僅有3項(xiàng)。通過研究情況可以發(fā)現(xiàn)，國(guó)際Pharmas在藥物研發(fā)過程中的投入十分巨大，后期市場(chǎng)與前期的臨床研究密不可分。
圖1 六種不同藥物研究情況一覽
1. 適應(yīng)癥分析
肺癌作為我國(guó)前10位惡性腫瘤的頭號(hào)殺手，5年的生存率僅高于胰 腺癌和肝癌。而其中又以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為主，約占肺癌的80%。
目前主流研究藥物的針對(duì)適應(yīng)癥均以NSCLC為主（約80%），與上文提到的目前肺癌中，約80%為非小細(xì)胞肺癌情況一致，見圖2。通過Cemiplimab僅有的三項(xiàng)研究均為NSCLC可知，在PD-(L)1新藥研發(fā)初期，肺癌領(lǐng)域適應(yīng)癥多圍繞NSCLC開展。
圖2 同種藥物針對(duì)適應(yīng)癥分布百分比情況
2. 入組人群ECOG評(píng)分情況
ECOG作為通過患者的體力來評(píng)價(jià)健康狀態(tài)的指標(biāo)，可從側(cè)面反映患者一般健康狀況和對(duì)治療的耐受能力。大部分研究要求入組患者人群的ECOG評(píng)分為 0-1分，僅小部分研究可擴(kuò)至0-2分或未要求ECOG評(píng)分。
表1 體力狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)
部分研究可能由于針對(duì)老年患者或特殊患者，會(huì)使用較為不同的評(píng)分結(jié)果的患者進(jìn)行研究。由于納入人群的標(biāo)準(zhǔn)會(huì)對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生較大的影響，所以在臨床研究的過程中，對(duì)于患者ECOG評(píng)分也是十分重要的關(guān)注點(diǎn)之一。
圖3 同種藥物入組人群ECOG評(píng)分百分比分布
3. 不同藥物研究的臨床階段分析
目前，各項(xiàng)研究以臨床1、2期研究為主，臨床3期相對(duì)較少。而ClinicalTrials上登記的4期研究?jī)H為個(gè)位數(shù)。該情況說明各種藥物可能由于不同的適應(yīng)癥或治療定位都在對(duì)劑量及有效性進(jìn)行探究，希望增加適應(yīng)癥的類型，從而擴(kuò)大市場(chǎng)。
由于各類藥的臨床階段都屬于早期臨床，所以目前主流產(chǎn)品在部分適應(yīng)癥上依舊會(huì)有幾年的產(chǎn)品獨(dú)占期，在市場(chǎng)上的地位較為穩(wěn)固。但隨著國(guó)內(nèi)藥企加入市場(chǎng)與各藥適應(yīng)癥的增加，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。如何可以在“百花齊放”的腫瘤免疫治療領(lǐng)域脫穎而出，是目前各大藥企需要面對(duì)的挑戰(zhàn)之一。
圖4 同種藥物的各研究臨床階段所占百分比情況
4. 各項(xiàng)研究首次報(bào)告時(shí)間分析
PD-(L)1單抗首次報(bào)告時(shí)間集中于2015年之后，且在2015-2017年呈現(xiàn)逐年遞增的狀態(tài)。而2018年趨于穩(wěn)定。
圖5 PD-(L)1類藥物研究逐年變化情況
據(jù)2019年H1各公司業(yè)績(jī)報(bào)告，BMS的O藥銷售增長(zhǎng)約4.7億美元（15%），MSD的K藥銷售額達(dá)到49億美元，同比增長(zhǎng)56.6%，而Roche的T藥則增長(zhǎng)約4.7億瑞郎（141%）。可見，銷售額的增長(zhǎng)與各藥企近年來大力投入研發(fā)有較大關(guān)系。
相對(duì)地，從研究數(shù)目也可以發(fā)現(xiàn)，O藥和K藥的獲批適應(yīng)癥相對(duì)較多，而隨著其他幾款藥物臨床研究的逐漸開展，相應(yīng)的適應(yīng)癥也會(huì)逐漸擴(kuò)大，將給市場(chǎng)帶來較大的沖擊。
圖6 2014—2019年不同藥物研究數(shù)量變化
三、小結(jié)
PD-(L)1類藥物自2014年正式獲批上市以來，現(xiàn)在已經(jīng)呈現(xiàn)“百花齊放”的姿態(tài)，，在肺癌治療領(lǐng)域更是占據(jù)了重要的地位。K藥和O藥作為PD-(L)1類最早上市的“先行者”，其開展的臨床試驗(yàn)對(duì)該類藥物后續(xù)研究有著十分重要的借鑒意義。而隨著其他跨國(guó)藥企及國(guó)內(nèi)藥企的加入，市場(chǎng)格局也將會(huì)越來越多元化。
如何在這種市場(chǎng)環(huán)境下，面對(duì)各種挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，將會(huì)是各家藥企將要面對(duì)的主要問題。對(duì)于跨國(guó)藥企，如何達(dá)到價(jià)格和銷量的平衡也會(huì)是需要解決的問題之一；而對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企，如何在已有如此多的PD-(L)1類藥物的情況下，將產(chǎn)品推廣出去，亦是關(guān)鍵問題之一。
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