2017年3月22日，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱"NMPA"）批準阿斯利康的甲磺酸奧希替尼片（Osimertinib, AZD9291）用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。
2018年10月29日，阿斯利康提交奧希替尼國內(nèi)第二個新適應癥"一線治療EGFR突變NSCLC"的上市申請，并于2018年12月24日獲得優(yōu)先審評公示。藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫顯示，其已經(jīng)進入"在審批"狀態(tài)，即將獲批上市。
藥品簡介
奧希替尼是一種可口服、不可逆的針對EGFR敏感突變型或T790M耐藥突變型的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。體外試驗顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。
支持NMPA在2017年3月批準二線適應癥的主要有效性數(shù)據(jù)來自亞太開展的AURA17研究（n=171，包括中國患者148例）。國外開展AURA擴展期研究AURAext（D5160C00001的Ⅱ期部分，n=201）、AURA2（D5160C00002,n=210）提供了支持證據(jù)。
全球AURAex和AURA2是在患有EGFR T790M突變陽性的肺癌且既往全身治療（包括一種EGFR-TKI）出現(xiàn)進展的患者中進行了兩項單臂、開放式Ⅱ期臨床研究。所有患者都要求為經(jīng)中心實驗室EGFR突變檢測為EGFR T790M突變陽性的NSCLC。主要療效終點均為基于盲態(tài)獨立中心審核（BICR）根據(jù)RECIST v1.1評價的客觀緩解率（ORR）。次要療效終點包括：緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）和無進展生存期（PFS）。亞太AURA17研究與AUR2研究設(shè)計完全一致。該研究中大部分患者[86.5%，148例患者]來自中國。
在有效性上，在3 項單臂Ⅱ期研究中，BICR 確認的 ORR 都很高。全球Ⅱ期研究合并人群中，根據(jù) 398 例可評價EGFR T790M突變陽性患者中有263例緩解，ORR為66.1%（95%置信區(qū)間[CI]：61.2，70.7）。在AURA17 研究中，根據(jù)166例可評價患者中有100例緩解，ORR 為 60.2%（95% CI：52.4%，67.7%）。該客觀緩解水平明顯優(yōu)于化療，當前常用二線和三線化療的ORR分布為20-30%和<10%。并且BICR 評估的疾病控制率也較高，全球性Ⅱ期研究合并人群（91.0%[95% CI：87.7%，93.6%]）和 AURA17（88.0% [95% CI：82.0%，92.5%]）相當。另外，在全球匯總的II期研究數(shù)據(jù)顯示，在腦轉(zhuǎn)移患者也觀察到超過50%的客觀緩解率，疾病控制率92%，提示對腦轉(zhuǎn)移患者療效可觀。
2019年4月，中國臨床腫瘤學會（簡稱"CSCO"）新版肺癌指南更新，奧希替尼分別獲得EGFR陽性NSCLC二線治療I級推薦、EGFR陽性NSCLC一線治療II級推薦。
在國外，2015年11月13日奧希替尼在美國獲得全球首次批準，適應癥為"治療EGFR T790M突變陽性（經(jīng)FDA批準的檢測方法測定）并且在接受EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者"?；贗II期FLAURA研究，2018年4月美國FDA再次批準奧希替尼用于一線治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。
FLAURA 研究
FLAURA 研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床研究，556名來自亞洲、歐洲和北美洲的EGFR陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC初治患者以1:1的比例隨機分配至接受奧希替尼（n = 279）或標準治療（厄洛替尼或吉非替尼；n = 277）。研究允許穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移患者入組，所有患者都存在外顯子19缺失或L858R突變。每日口服80mg奧希替尼，標準治療組每日口服250mg吉非替尼或150mg厄洛替尼。FLAURA研究的主要終點為PFS，次要研究終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病持續(xù)應答時間（DOR）、應答情況、OS、藥物**等。
結(jié)果顯示，奧希替尼組和標準治療組中位PFS分別為18.9個月 (95% CI = 15.2 - 21.4)和10.2個月 (95% CI = 9.6 - 11.1)（HR = 0.46，95% CI = 0.37 - 0.57)（p<0.0001）。對于CNS轉(zhuǎn)移的患者（n = 116），奧希替尼組患者的中位PFS為15.2個月（95％CI，12.1-24.4），而標準治療組為9.6個月（95％CI，7.0-12.4）（HR，0.47；95 ％CI，0.30-0.74；P = .0009）。在沒有CNS轉(zhuǎn)移的患者（n = 440）中，奧希替尼組和對照組的中位PFS分別為19.1個月（95％CI，15.2-23.5）和10.9個月（95％CI，9.6-12.3） 0.46；95％CI，0.36-0.59；P <0.0001）。在所有患者中，用奧希替尼治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展為6％，標準治療組為15％。
次要療效指標方面，奧希替尼組的ORR為80％，標準治療組為76％。 奧希替尼組的中位DOR為17.2個月，標準治療組為8.5個月?？偵娣矫?，556例入組患者中，共有141個死亡事件，數(shù)據(jù)成熟度為25%。其中，奧希替尼組有58例死亡患者（21%），標準TKI治療組有83例死亡事件（30%）。兩組的中位OS均未達到（HR = 0.63，95% CI = 0.45 - 0.88；p=0.0068)。
上市后業(yè)績
2019年Q1財務(wù)報告顯示，阿斯利康公司腫瘤藥領(lǐng)域全球銷售額達到18.92億美元，同比增長19%。中國市場腫瘤藥銷售額達到2.84億，同比增長51%。其強勁的增長在很大程度上得益于奧希替尼的出色業(yè)績表現(xiàn)。
2018年10月10日，國家醫(yī)療保障局發(fā)布《關(guān)于將17種抗癌藥納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》（醫(yī)保發(fā)〔2018〕17號），奧希替尼成為17種本輪醫(yī)保談判成功抗癌藥之一，限定的支付范圍為既往因表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢驗確認存在EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。
參考文獻：
1、 甲磺酸奧希替尼片說明書.
2、 甲磺酸奧希替尼片（JXHS1700005-6）申請上市技術(shù)審評報告.
3、 中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2019）.
4、 Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J]. N Engl J Med, 2018, 378(2).
筆者簡介：筆名愛爾特，國內(nèi)藥物臨床試驗從業(yè)者，參與多個腫瘤新藥、仿制藥的臨床開發(fā)。堅持做個虛心學習，勤奮學習的醫(yī)藥人。
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