溶解度是實(shí)現(xiàn)藥物在全身循環(huán)中所需濃度的重要參數(shù)之一，以實(shí)現(xiàn)所需的藥理反應(yīng)[3]。水溶性差的藥物通常需要高劑量才能在口服后達(dá)到治療血漿濃度。低水溶性是新化學(xué)實(shí)體制劑開發(fā)和仿制藥開發(fā)中遇到的主要問題。

       溶解度的重要性

       口服是目前最方便和最常用的給藥途徑，因?yàn)樗子诮o藥，依從性高，成本低，無菌限制少，劑型設(shè)計(jì)靈活。因此，許多仿制藥公司傾向于生產(chǎn)生物等效口服藥物產(chǎn)品[1]。然而，口服劑型設(shè)計(jì)的主要挑戰(zhàn)在于其生物利用度差?？诜锢枚热Q于幾個(gè)因素，包括水溶性、藥物滲透性、溶出速率、首次通過代謝、系統(tǒng)前代謝和易受流出機(jī)制影響。口服生物利用度低的最常見原因是溶解性差和滲透性低。

       溶解度對(duì)其他劑型如腸外制劑也有重要作用[2]。任何被吸收的藥物必須以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液體藥物制劑的首選溶劑。大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，水溶性差。

       在制藥工業(yè)中開發(fā)的新化學(xué)物質(zhì)中，40%以上幾乎不溶于水。這些水溶性差的藥物吸收緩慢，導(dǎo)致生物利用度極差。溶解度問題是配方科學(xué)家面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)[4]。提高藥物的溶解度從而提高其口服生物利用度是藥物開發(fā)過程中最具挑戰(zhàn)性的方面之一，尤其是口服給藥系統(tǒng)。

       低水溶性藥物在胃腸道水溶液中溶解度差、溶出率低，常導(dǎo)致生物利用度不足。特別是對(duì)于根據(jù)BCS的II類（低溶解度和高滲透性）物質(zhì)，通過增加藥物在胃腸道中的溶解度和溶出率來提高其生物利用度。至于BCSⅡ類藥物，速率限制步驟是藥物從劑型中釋放，在胃液中的溶解度而不是吸收，因此增加溶解度反過來增加BCSⅡ類藥物的生物利用度[1,3,4]。

       低溶解度化合物的缺點(diǎn)包括吸收和生物利用度差、靜脈給藥的溶解度不足、導(dǎo)致開發(fā)成本和時(shí)間增加的開發(fā)挑戰(zhàn)、將負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)移到患者身上（頻繁的高劑量給藥）[2]。 

       溶解度改善技術(shù)

       溶解度改善技術(shù)可分為物理改性、藥物化學(xué)改性和其他技術(shù)。物理改性包括微?；图{米懸浮等粒徑減小，多晶型、非晶型和共晶等晶體習(xí)性的改性，共晶混合物等載體中的藥物分散，固體分散，固體溶液和低溫技術(shù)。化學(xué)修飾包括pH值的變化、bufier的使用、衍生化、絡(luò)合和成鹽。其他方法。其它技術(shù)包括超臨界流體工藝，表面活性劑、增溶劑、助溶劑、親水性和新型賦形劑的使用，對(duì)于不同的水溶性差的藥物，根據(jù)其特性可選擇比較合適的溶解度改善技術(shù)。

       （1）粒徑減小

       藥物的溶解度通常與藥物的粒徑有內(nèi)在的聯(lián)系，隨著粒徑的減小，比表面積增大，從而導(dǎo)致與溶劑的相互作用越大，以達(dá)到增大溶解度的目的。

       傳統(tǒng)的粒徑減小方法，如粉碎和噴霧干燥，依靠機(jī)械應(yīng)力來分解藥物。然而，粉碎所固有的機(jī)械力，如研磨和研磨，通常會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)品施加大量的物理應(yīng)力，從而導(dǎo)致降解。在處理熱敏或不穩(wěn)定的活性化合物時(shí)，在粉碎和噴霧干燥過程中可能發(fā)生的熱應(yīng)力也是一個(gè)值得關(guān)注的問題。對(duì)幾乎不溶性藥物使用傳統(tǒng)方法可能無法將溶解度提高到所需水平。

       微粉化是另一種常規(guī)的減小顆粒尺寸的技術(shù)。微粉化通過增大比表面積增加藥物的溶出速率，但不增加平衡溶解度。減小這些藥物的粒徑，導(dǎo)致比表面積增加，提高了它們的溶出率。微粉化不適合具有高劑量數(shù)的藥物，因?yàn)樗粫?huì)改變藥物的飽和溶解度[5]。

       在目前的市場(chǎng)上，微粉化過程主要應(yīng)用于灰黃霉素、黃體酮、螺內(nèi)酯地奧司明和非諾貝特等藥物，微粉技術(shù)因其簡(jiǎn)單易于操作得到了廣泛應(yīng)用，是目前提高藥物溶解度的一種基礎(chǔ)手段。對(duì)于每種藥物，微粉化都能改善它們的消化吸收，因此它們的生物利用度和臨床功效。例如，微粉化非諾貝特在30分鐘生物反應(yīng)介質(zhì)中的溶出度增加了10倍以上（1.3%到20%）[6,7]。

       （2）固體分散

       固體分散的概念最初由Sekiguchi和Obi提出，他們?cè)?0世紀(jì)60年代初研究了磺胺類藥物和水溶性載體共晶熔體的生成和溶解性能[8]。固體分散體是指由至少兩種不同組分組成的一組固體產(chǎn)物，通常為親水性基質(zhì)和疏水性藥物。在目前的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中，對(duì)親水性介質(zhì)的要求較為嚴(yán)格，對(duì)其**、與主體藥物相互作用以及自身穩(wěn)定性做了深入的研究，常見的親水性載體包括聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮，PVP）、聚乙二醇（PEGs）、Plasdones630。而吐溫-80、二十二酸鈉、Myrj-52、Pluronic-F68和十二烷基硫酸鈉（SLS）等表面活性劑在固體分散體的配方中也占有一席之地。

       采用合適的親水性載體，如塞來昔布與聚維酮（pvp）和利托那韋與明膠的固體分散，可提高塞來昔布、氟烷三嗪和利托那韋的溶解度[9-11]。

       （3）納米混懸液

       納米懸浮技術(shù)已成為疏水性藥物高效給藥的一個(gè)有前途的候選技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)適用于難溶于水和油的藥物。納米懸浮液中固體顆粒的粒徑分布通常小于1微米，平均粒徑在200到600納米之間[12]。用于制備納米懸浮液的各種方法包括沉淀技術(shù)、介質(zhì)研磨、水中高壓均勻化、非水介質(zhì)中的高壓均勻化以及沉淀和高壓均勻化的組合[13]。

       （4）超臨界流體（SCF）過程

       另一種新型的增溶技術(shù)是超臨界流體（SCF）技術(shù)，近年來得到了越來越多的應(yīng)用。超臨界流體是指溫度和壓力大于臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Tp）的流體，它可以同時(shí)具有液體和氣體的性質(zhì)。一旦藥物粒子溶解在SCF（通常是二氧化碳）中，它們就可以在大大減小的粒徑下再結(jié)晶。SCF工藝的靈活性和精密度使藥物微粒在很窄的粒徑范圍內(nèi)（通常為亞微米級(jí)）實(shí)現(xiàn)了微粉化。目前的SCF工藝已經(jīng)證明能夠制造出直徑為5–200納米的納米顆粒懸浮液。

       （5）低溫技術(shù)

       為了提高藥物的溶出速率，人們開發(fā)了低溫技術(shù)。低溫技術(shù)可以通過噴射裝置的類型（毛細(xì)管、旋轉(zhuǎn)、氣動(dòng)和超聲波噴嘴）、噴嘴的位置（液位以上或以下）和低溫液體的成分（氫氟烷、N2、Ar、O2和有機(jī)溶劑）來定義。低溫處理后，干粉可通過噴霧冷凍干燥、常壓冷凍干燥、真空冷凍干燥、冷凍干燥[14-16]等各種干燥工藝獲得。但低溫技術(shù)由于對(duì)條件和藥物穩(wěn)定性要求較為嚴(yán)格，因此目前的適用性仍然較差。

       （6）包裹體復(fù)合物形成技術(shù) 

       在眾多的溶解度增強(qiáng)技術(shù)中，包合物形成技術(shù)被更精確地應(yīng)用于提高難溶性藥物的水溶性、溶出度和生物利用度。最常用的宿主分子是環(huán)糊精。環(huán)糊精糖基轉(zhuǎn)移酶（CGT）對(duì)淀粉的酶降解產(chǎn)生環(huán)狀低聚物環(huán)糊精（CDs）。如圖2所示，這些是非還原性、結(jié)晶性、水溶性和環(huán)狀低聚糖，由排列在具有疏水空腔和親水外表面的環(huán)狀甜甜圈中的葡糖單體組成。三種天然CDs是β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和β-環(huán)糊精[17]。根據(jù)藥物分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，它可以形成1:1或1:2藥物環(huán)糊精復(fù)合物，如圖3所示。以下簡(jiǎn)要介紹了制備低水溶性藥物與環(huán)糊精包合物的各種技術(shù)。

       （7）膠束增溶

       使用表面活性劑改善難溶性藥物的溶出性能可能是最基本、最主要和最古老的方法，當(dāng)然也是目前市場(chǎng)的主流方法。當(dāng)表面活性劑的濃度超過其臨界膠束濃度（CMC，在大多數(shù)表面活性劑的0.05-0.10%范圍內(nèi)）時(shí)，膠束的形成將藥物夾帶在膠束中。這被稱為膠束化，通常導(dǎo)致難溶性藥物的溶解度增加。表面活性劑還改善了固體的潤(rùn)濕性，提高了固體分解成更細(xì)顆粒的速率[18]。

       常用的非離子表面活性劑包括聚山梨酸酯、聚氧乙基蓖麻油、聚氧乙基甘油酯、月桂基大甘油酯和低分子量聚乙二醇的單脂肪酸酯和雙脂肪酸酯。表面活性劑也常用于穩(wěn)定藥物溶解在其中的微乳液和懸浮液[19]。使用膠束增溶的難溶性化合物的例子是抗糖尿病藥物、格列齊特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、瑞格列奈、吡格列酮和羅格列酮[20]。

       （8）晶體工程

       溶出藥物的比表面積取決于其粒徑和被管腔液體潤(rùn)濕的能力。操作技術(shù)可產(chǎn)生高度不均勻、帶電和內(nèi)聚的顆粒，可能導(dǎo)致下游加工和產(chǎn)品性能出現(xiàn)問題。因此，晶體工程技術(shù)被開發(fā)用于藥物的可控結(jié)晶，以生產(chǎn)具有明確粒度分布、結(jié)晶習(xí)性、晶體形態(tài)（晶體或非晶）、表面性質(zhì)和表面能的高純度粉末[21]。通過控制結(jié)晶條件（使用不同溶劑或改變攪拌或向結(jié)晶藥物溶液中添加其他成分），可以制備具有不同排列的晶體，被稱為多晶型，這也是目前市場(chǎng)最有爭(zhēng)議的一種技術(shù)，藥物多晶型案例最經(jīng)典的案例莫過于正大天晴和天津藥物研究院的“阿德福韋酯晶型專利無效宣告案”了。

       因此，同一藥物的多晶型可能會(huì)改變其物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度、溶解速率、熔點(diǎn)和穩(wěn)定性。多態(tài)性對(duì)生物利用度重要性的一個(gè)典型例子是氯霉素棕櫚酸酯懸浮液。結(jié)果表明，穩(wěn)定的多晶型氯霉素棕櫚酸酯產(chǎn)生低血清水平，而亞穩(wěn)多晶產(chǎn)生了更高的血清水平時(shí)，對(duì)于相同的劑量給藥[22]。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)由土霉素的A型多晶型制成的片劑比B型多晶型片劑溶解速度慢得多[23]。A晶型的30min溶出度為55%，而B晶型為95%。

       體工程方法還包括制備水合物和溶劑以提高溶解速率。例如，格列本脲被分離為戊醇和甲苯溶劑化物，這些溶劑化物顯示溶解度和溶解速率高于兩種非溶解度多晶型[24]。水合物的溶解速度可能比無水形式快，也可能比無水形式慢。例如，無水茶堿的溶解速度快于其水合物形式[25]。在某些情況下，藥物的水合物形式可能顯示出比無水形式更快的溶解速度。與一水和無水紅霉素相比，發(fā)現(xiàn)二水紅霉素的溶出速率存在顯著差異[26]。一般來說，由于有機(jī)溶劑殘留物可能有毒，所以不希望在藥物和藥物中使用溶劑化物。

       晶體工程是提高溶解度和溶出率的一系列途徑，可通過對(duì)結(jié)晶過程和藥物活性成分的分子特性的深入了解而采用。這個(gè)過程包括在溶劑中溶解藥物，并通過添加抗溶劑劑（通常是水）以受控方式沉淀藥物，從而生成納米顆粒。

       藥物共晶為解決難溶性藥物問題開辟了一條新途徑。它們包含兩個(gè)或多個(gè)不同的分子，這些分子被排列成新的晶體形式，其性質(zhì)往往優(yōu)于每一個(gè)獨(dú)立實(shí)體的性質(zhì)。藥物共晶形成于分子或離子藥物和在環(huán)境條件下為固體的共晶形成劑之間[27]。這些方法是通過緩慢蒸發(fā)含有化學(xué)計(jì)量組分（共晶形成劑）的藥物溶液制備的；然而，升華、熔融生長(zhǎng)或在球磨機(jī)中研磨兩個(gè)或多個(gè)固體共晶形成劑也是合適的方法[28]?？R西平：在穩(wěn)定性、溶出度、懸浮穩(wěn)定性和狗的口服吸收曲線方面，糖精共晶被證明優(yōu)于單用卡馬西平的晶體形態(tài)[29]。在Childs等人的另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)氟西汀琥珀酸共晶體在僅5分鐘后水溶性增加約兩倍[30]。據(jù)觀察，伊曲康唑L-蘋果酸共晶的溶出曲線與市售制劑相似[31]。

       傳統(tǒng)的結(jié)晶方法包括升華、溶液結(jié)晶、蒸發(fā)、熱處理、脫溶劑或研磨/研磨。這些正被晶體工程的新方法所取代，如SCF技術(shù)[32,33]，以產(chǎn)生具有所需溶解速率和穩(wěn)定性的藥物固體。熔體超聲結(jié)晶是另一項(xiàng)新興技術(shù)，它利用超聲波能量為疏水性藥物分子產(chǎn)生多孔快速溶解顆粒[34]?；谶@些令人興奮的報(bào)道，晶體工程技術(shù)似乎需要更多的開發(fā)，以提高難溶性藥物的溶出速率。提高難溶性藥物溶解度的其他技術(shù)包括鹽的形成、溶劑介電常數(shù)的變化、藥物的化學(xué)修飾，使用水合物或溶劑化物，使用可溶性前體藥物，應(yīng)用超聲波和球形結(jié)晶。

       總結(jié) 

       藥物溶出度是低水溶性藥物口服吸收的速率決定步驟，溶解度是藥物從胃腸道吸收的基本要求。上述各種技術(shù)單獨(dú)或組合可用于增強(qiáng)藥物的溶解度。正確選擇溶解度增強(qiáng)方法是確保良好制劑目標(biāo)的關(guān)鍵，例如良好的口服生物利用度、減少給藥頻率、更好的患者依從性以及低生產(chǎn)成本。溶解度增強(qiáng)方法的選擇取決于藥物的溶解度、化學(xué)性質(zhì)、熔點(diǎn)、吸收部位、物理性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)行為等藥物特性、片劑或膠囊劑等劑型要求、強(qiáng)度、即時(shí)性，或改性釋放等，以及監(jiān)管要求，如任何輔料和/或藥物的最大日劑量、批準(zhǔn)的輔料、分析準(zhǔn)確度等。