腫瘤免疫療法使得腫瘤治療有了突破性的進(jìn)展，但是治療效果仍然不盡如人意，聯(lián)合用藥是腫瘤免疫治療理想的，也是必須的出路。
10月17日，在2019長(zhǎng)三角創(chuàng)新醫(yī)藥科學(xué)論壇上，鄭彪博士以“腫瘤免疫治療研發(fā)前沿”為主題，發(fā)表了演講。
鄭彪博士是勁方醫(yī)藥首席科學(xué)官，曾在美國(guó)馬里蘭大學(xué)及杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心任教，2010年回國(guó)前在美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院病理及免疫系擔(dān)任終生教授。之后，他曾在葛蘭素史克、強(qiáng)生等公司任職，負(fù)責(zé)亞太地區(qū)免疫創(chuàng)新藥物研發(fā)。
腫瘤免疫療法在近年得到迅速發(fā)展
美國(guó)外科醫(yī)生Willian Coley是腫瘤免疫療法的先驅(qū)。1908年7月29日，紐約時(shí)報(bào)報(bào)道稱，Coley醫(yī)生用引起丹毒的細(xì)菌來(lái)治療治療腫瘤。
Coley醫(yī)生在翻看導(dǎo)師留下的病歷時(shí)，一名患者的就診過(guò)程吸引了他的注意，這名患者骨肉瘤復(fù)發(fā)幾次，最后發(fā)生了細(xì)菌感染。然而，細(xì)菌感染后，他的腫瘤奇跡般地消失了。于是，Coley開(kāi)始思考用細(xì)菌來(lái)治療腫瘤。
到1908年，15年的時(shí)間里，Coley醫(yī)生用這種方法治療了430例患者，其中150例患者被治愈。到1933年的時(shí)候，他一共治療了1000多例患者，其中一半患者的病情得到緩解。
但是，由于時(shí)代的局限，當(dāng)時(shí)制菌的產(chǎn)物和治療方案非常復(fù)雜，Coley醫(yī)生的腫瘤免疫方法無(wú)法被醫(yī)院大規(guī)模復(fù)制，并且，隨著放療的興起，這一療法逐漸沒(méi)落。直到1975年，腫瘤免疫療法才重新開(kāi)始受到重視。
從1908年至今，100多年的時(shí)間里，腫瘤免疫療法領(lǐng)域雖然一直有新的進(jìn)展，但是真正取得突破是在90年代之后。例如，2010年，首個(gè)用于治療前列腺癌的細(xì)胞**獲FDA批準(zhǔn)；2011年，CTLA-4單克隆抗體獲FDA批準(zhǔn)；2014年，O藥和K藥獲批用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病……由此可見(jiàn)，腫瘤免疫療法在近年的發(fā)展十分迅速。
腫瘤免疫治療聯(lián)合用藥具有明顯優(yōu)勢(shì)
腫瘤大致可以分為三類(lèi)，第一種是局部有很明顯的殺傷細(xì)胞；第二種是殺傷細(xì)胞的功能不是很完整；第三種是沒(méi)有殺傷細(xì)胞。PD-1和PDL1抗體對(duì)第一類(lèi)腫瘤的治療效果最佳，針對(duì)其它兩類(lèi)腫瘤，我們可以根據(jù)其不同的機(jī)制，設(shè)計(jì)不同的聯(lián)合用藥方案，提高治療效果。
為什么腫瘤免疫治療需要聯(lián)合用藥？
第一，聯(lián)合用藥可以啟動(dòng)人體免疫系統(tǒng)，擴(kuò)張免疫反應(yīng)，并在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤免疫反應(yīng)。第二，從患者個(gè)體來(lái)說(shuō)，聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生藥物協(xié)同作用，增強(qiáng)應(yīng)答力和持久性，這是聯(lián)合用藥最主要的目的。第三則是聯(lián)合用藥譜系更廣，可以廣泛地治療一些病種，或是對(duì)腫瘤選擇性更好。
針對(duì)前文提到的第二類(lèi)和第三類(lèi)腫瘤進(jìn)行免疫治療的關(guān)鍵是生產(chǎn)T細(xì)胞。**、化療和放療都是非常好的生產(chǎn)T細(xì)胞的方法，也可以考慮和CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合用藥,從而激活T細(xì)胞，并將其置于腫瘤微環(huán)境中。
選擇不同靶點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合用藥
最近兩年，與腫瘤有關(guān)的免疫療法增加了許多。兩年前，人腫瘤相關(guān)抗原（TAA）是最主要的靶點(diǎn)，現(xiàn)在，PD-L1逐漸成為大家關(guān)注的重點(diǎn)，說(shuō)明大家越來(lái)越注重靶點(diǎn)選擇的特異性。但是目前，大部分靶點(diǎn)依然集中在PD-1和PD-L1上面，靶點(diǎn)選擇依然非常不平衡，還有非常多的潛力可以挖掘。
從機(jī)制來(lái)看，腫瘤免疫治療的流程首先是釋放腫瘤細(xì)胞抗原，激活免疫系統(tǒng)。然后，被激活的細(xì)胞需要從淋巴組織進(jìn)入到腫瘤微環(huán)境中。細(xì)胞需要充分進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，才能發(fā)生作用，達(dá)到識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞的目的。
根據(jù)腫瘤免疫治療流程的不同階段，我們可以設(shè)計(jì)一些不同的聯(lián)合用藥方案，例如加入放療和化療手段，釋放抗原，增加治療效果。另外，也可以選擇不同的靶點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合用藥，促進(jìn)抗原遞增。
從最初的放療、化療和手術(shù)聯(lián)合治療，再到現(xiàn)在的腫瘤免疫治療聯(lián)合用藥，都為腫瘤治療帶來(lái)了曙光。但是，現(xiàn)有的免疫治療聯(lián)合用藥方案大部分還是CTLA-4單克隆抗體和PD-1抗體合用。
由于免疫反應(yīng)需要特定的劑量，劑量適中才能觸發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。因此，在不同的環(huán)境中，可以選擇不同的靶點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合用藥。
另外，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對(duì)腫瘤治療有很大的調(diào)節(jié)作用。如果腸道菌群失調(diào)，或是某些菌群缺失，會(huì)影響PD-1和PD-L1抗體的治療效果。現(xiàn)在，國(guó)際上已經(jīng)有一些公司開(kāi)始利用Microbiata（微生物群）進(jìn)行腫瘤免疫治療聯(lián)合用藥。
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