EGFR作為表達最廣泛、致癌能力最強的腫瘤驅動基因之一成為制藥工業(yè)追殺的重點目標。EGFR擁有膜外受體和胞內激酶活性，這也是制藥工業(yè)擅長的抗體和小分子抑制劑技術的可及領域。利用抗體阻斷配體激活和小分子藥物抑制激酶活性這兩個樸素理念令EGFR抑制劑成為過去20年抗腫瘤藥物研發(fā)最重要的成就之一，多個1、2、3代小分子抑制劑和抗體藥物上市。但是目前為止只有EGFR激活變異肺癌對小分子EGFR抑制劑和Kras野生CRC和頭頸癌對EGFR抗體敏感，多數(shù)EGFR過度表達腫瘤如胰 腺癌、前列腺癌甚至野生EGFR肺癌對EGFR抑制劑視而不見，是可忍熟不可忍？
EGFR在不同腫瘤變異不同。NSCLC變異發(fā)生在激酶區(qū)、CRC變異發(fā)生在激酶區(qū)但與NSCLC變異位點不同，而GBM變異發(fā)生在胞外區(qū)、CRC耐藥變異也可能發(fā)生在胞外區(qū)。但這點差異只是冰山一角，能勉強解釋抗體與小分子EGFR藥物各自為政的局面。這后面還有更大黑幕。不僅絕大多數(shù)腫瘤離開EGFR無法生存、EGFR過度表達也是腫瘤最常見的異常，如果對腫瘤生存沒有幫助為何此地無銀三百兩地過度表達？多數(shù)患者會對EGFR藥物產生EGFR或同一通路變異驅動耐藥也說明這個蛋白對腫瘤十分重要，實驗證明野生EGFR可以驅動很多腫瘤發(fā)生。既然如此重要為何EGFR抑制劑對多數(shù)腫瘤無效？
EGFR是個生長因子受體，有7個已知內源性配體。其廣為人知的公開身份是受體部分接受配體信號通過胞內激酶控制RAS/MAPK通路促進增長和PI3K/AKT通路維持生存。這兩個功能雖然對腫瘤都重要但并不同，有些腫瘤可能很脆弱但增長很快、而有些可能不怎么增長但是誰也打不死的小強，這可能造成不同腫瘤對EGFR藥物的敏感度不同。除了這個公開身份，近些年的研究顯示EGFR還是一個巨大關系網(wǎng)的核心。除了激酶功能還是與諸多調控蛋白如Src、PTPIP51、mTOR等聯(lián)絡的關鍵。除了在細胞膜表面，EGFR可以轉移到細胞核、線粒體等重要機構行使秘密任務。EGFR的內吞、泛素化、降解也是多種勢力平衡的結果，也與配體存在與否、什么配體有關。最近一個研究顯示EGFR可以指揮腫瘤細胞在缺氧環(huán)境中向氧氣富集地區(qū)轉移。
所以EGFR對腫瘤生死攸關、但其激酶活性卻并非主要原因，小鼠EGFR敲除無法生存、但如果有激酶失活的EGFR（kinase dead knock-in）除了皮膚有點毛病外并無大礙。雖然EGFR蛋白水平與腫瘤增長相關、但其活性（磷酸化程度）卻與腫瘤增長關系有限?，F(xiàn)在有理論認為EGFR激酶活性促進細胞生長，而其激酶以外的諸多功能更與腫瘤細胞應付生存壓力、維持腫瘤生存有關。這為打擊野生EGFR腫瘤提供一個新方向，或許增加細胞生存壓力如改變ROS可以令野生EGFR腫瘤對調控EGFR代謝的抗體或小分子藥物更敏感。即使只有部分有特殊缺陷或生存習慣的野生EGFR腫瘤能被曾敏也將是相當大的人群。
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