美國是創(chuàng)新藥研發(fā)的熱土，從1996至2019年11月美歐日累計批準(zhǔn)的新藥數(shù)量看，美國最先批準(zhǔn)高達(dá)498個，歐盟和日本最先批準(zhǔn)藥品數(shù)量分別為104個和119個。
從2009年至2019年11月，有94個創(chuàng)新藥僅在美國上市，在歐盟、日本和中國都暫未上市。
10年內(nèi)僅在美國上市的創(chuàng)新藥列表
這些目前僅在美國上市的創(chuàng)新藥中，一部分是在美國早于其他國家地區(qū)先上市。選擇在美國FDA先提交上市申請數(shù)據(jù)，一方面是美國制藥公司和高校等機(jī)構(gòu)新藥研發(fā)也更為活躍，列表中美國制藥企業(yè)占絕大多數(shù)；另一方面是FDA在創(chuàng)新藥監(jiān)管部分鼓勵機(jī)制更為完善，特別是在罕見病、腫瘤和血液疾病領(lǐng)域，F(xiàn)DA會比EMA更早期地授予突破性療法的認(rèn)定。
此外，去年開始施行的實時腫瘤審評（Real-Time Oncology Review, RTOR），比優(yōu)先審評速度更快，從資料提交完成到批準(zhǔn)甚至可以縮短到幾周的時間。上月FDA完全基于中國套細(xì)胞淋巴瘤患者的試驗數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)了百濟(jì)神州的zanubrutinib上市。
不少藥企提交EMA上市申請的時間較晚，但通常會包括比提交給FDA更成熟或者更多的試驗數(shù)據(jù)，在這些情況下，EMA有可能按標(biāo)準(zhǔn)路徑批準(zhǔn)（而FDA授予加速審評），或者批準(zhǔn)更廣泛的適應(yīng)癥，甚至拒絕批準(zhǔn)。
例如，F(xiàn)DA通過加速審評批準(zhǔn)了治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的首款新藥——Sarepta Therapeutics的eteplirsen，這是一種反義寡核苷酸，但歐盟認(rèn)為該藥有效性數(shù)據(jù)不足而拒絕批準(zhǔn)。還有輝瑞和Rotalix Biotherapeutics合作開發(fā)的戈謝病藥物Elelyso（Taliglucerase alfa）被歐盟拒絕，不過無關(guān)療效和安全性，與歐盟對于戈謝病所屬的孤兒藥種類監(jiān)管的特定要求有關(guān)。
這兩個例子分別代表了來自創(chuàng)新型藥企和跨國制藥企業(yè)的創(chuàng)新藥。目前僅在美國上市的創(chuàng)新藥中，跨國制藥企業(yè)只占約1/4，他們對于創(chuàng)新藥的開發(fā)和商業(yè)化更有經(jīng)驗，在臨床研發(fā)早期也較早地進(jìn)行全球化布局，以便達(dá)到在除美國以外的主要國家快速同步上市。對不利于公司戰(zhàn)略發(fā)展的產(chǎn)品管線也會進(jìn)行快速的資源調(diào)整，專注于人群更廣泛的治療領(lǐng)域，或者放棄在其他地區(qū)上市來減少損失。
近10年來僅在美國上市的創(chuàng)新藥研發(fā)藥企類型
小型創(chuàng)新型藥企大多專注在某一治療領(lǐng)域，深挖更具有治療潛力的新藥，這是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。例如RNAi療法開發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)Alnylam，率先在美國上市了全球唯二的RNAi藥物。但是不可否認(rèn)的是，小型制藥企業(yè)獨立開發(fā)和商業(yè)化藥物的風(fēng)險很大，特別是在罕見病領(lǐng)域，Soliris?(eculizumab)是至今商業(yè)化最成功的罕見病藥物，但這個過程中Alexion制藥也頂著巨大的被病患組織和保險詬病的藥價壓力，因此Alnylam雖拔得RNAi藥物頭籌，但未來的市場壓力不小。即使是在潛力較大的市場，Radius Health治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的PTH1受體激動劑Tymlos（Abaloparatide）本被看好，但在2018年也因可能會增加心臟**風(fēng)險的安全性問題被歐盟拒絕上市，使得其市場表現(xiàn)低于預(yù)期。
近10年來暫僅在美國上市的創(chuàng)新藥疾病領(lǐng)域分布
從僅在美國上市的創(chuàng)新藥疾病領(lǐng)域來看，腫瘤仍是創(chuàng)新藥開發(fā)的主要目標(biāo)，目前暫時僅在美國上市的創(chuàng)新藥中腫瘤占大多數(shù)，其次是感染性疾病、神經(jīng)科學(xué)類疾病和遺傳性疾病，還有2個腫瘤影像學(xué)診斷輔助制劑，多為利基市場，包括多年來沒有治療藥物突破的AML。FDA在2017和2018年先后批準(zhǔn)了針對罕見IDH1突變的ivosidenib和IDH2突變的Enasidenib，前者被基石從Agios簽下了在大中華區(qū)血液和其他實體瘤的臨床開發(fā)和商業(yè)化獨家權(quán)利，緩解了Agios獨立開發(fā)的壓力，后者目前已經(jīng)進(jìn)入中國境外已上市臨床急需新藥名單。
除了極具創(chuàng)新性的遺傳疾病新藥外，還有一些藥物用于潛在被低估的治療領(lǐng)域值得關(guān)注，包括夏爾的Xiidra（lifitegrast、利非斯特），是全球首個用于治療體征和癥狀的干眼癥藥物。干眼癥目前在中國臨床多以人工淚液，玻璃酸鈉滴眼液為主，暫無針對中重度干眼癥患者的抗炎藥物上市。輝瑞的Eucrisa（Crisaborole軟膏）是全球首個治療濕疹的PDE-4抑制劑，用于既往治療無效的中重度濕疹患者。特別是2歲以上的幼兒患者，年發(fā)病率大約為10%，除糖皮質(zhì)激素外治療選擇不多。該藥目前也已進(jìn)入第二批中國境外已上市臨床急需新藥名單。AbbVie與Neurocrine Bioscience合作開發(fā)的用于中重度子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的新藥ORILISSA?（elagolix），是目前唯一一款口服性腺刺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，也是十年來首個獲FDA批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥的口服藥物，尚未在中國開展臨床。子宮內(nèi)膜異位是常見婦科疾病之一，在育齡女性中患病率約為10%，此前的治療通常為口服避孕藥、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、阿 片類藥物鎮(zhèn)痛或者手術(shù)子宮切除，缺乏針對子宮內(nèi)膜異位癥的藥物。
過去10年，隨著藥品監(jiān)管環(huán)境的不斷改善和資本市場助力，中國創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床研究和獲批上市的數(shù)量都逐年增多，不過開發(fā)適應(yīng)癥主要集中在實體瘤，還有更多未滿足治療需求的疾病亟待解鎖。
參考資料：
1、FDA、EMA、PMDA官網(wǎng)
2、Pharmadigger數(shù)據(jù)庫
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