食管癌，中國(guó)人不可名狀之痛！因?yàn)橄彩碃C食和腌制食物，還有酗酒、吸煙、基因突變、遺傳因素、食物中微量元素和礦物質(zhì)的缺乏等因素，中國(guó)擁有全球一半的食管癌患者，并且絕大多數(shù)（超過95%）都是鱗狀細(xì)胞癌[1]，多發(fā)經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)。由于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療手段化療效果不佳（應(yīng)答率僅為22.0％）[2]，食管癌患者的5年生存率只有20%[3]，每年死亡人數(shù)高達(dá)50.8萬(wàn)人[4]，甚至高于“癌中之王”的胰 腺癌（43.2萬(wàn)人）。

       今年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了K藥（KEYTRUDA，帕博利珠單抗）對(duì)于食管癌的治療，具體適應(yīng)癥是PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。這讓食管癌治療五十年來(lái)第一次看到了新希望的曙光。

       從各臨床研究的進(jìn)展來(lái)看，K藥（帕博利珠單抗）和國(guó)產(chǎn)的卡瑞利珠單抗都公布了食管癌治療的中國(guó)人群數(shù)據(jù)，而O藥（納武利尤單抗）也公布了在亞洲患者中的數(shù)據(jù)。食管癌的免疫治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。

       接下來(lái)，讓我們來(lái)看看這三款藥物在患者朋友最重視的療效和安全性方面，是不是能做到“兩手抓，兩手都要硬”。

       一手掌握療效，療效優(yōu)異

       食管癌分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、粘液細(xì)胞癌及其他癌。K藥的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同食管癌亞型對(duì)PD－1抗體治療的敏感性不一樣。中國(guó)的食管癌患者與歐美、甚至日韓都有明顯差異，絕大多數(shù)是鱗狀細(xì)胞癌；而西方食管癌以腺癌為主。所以，中國(guó)的患者們應(yīng)該更關(guān)注PD－1抗體對(duì)中國(guó)食管癌患者人群的治療效果，也就是說，各臨床試驗(yàn)的中國(guó)人群數(shù)據(jù)，對(duì)患者會(huì)更具有借鑒意義。

       臨床療效指標(biāo)：

       在療效方面，我們應(yīng)該特別重視總生存期（OS）這一金標(biāo)準(zhǔn)，OS越長(zhǎng)，意味著患者活得越久。具體來(lái)說，OS數(shù)據(jù)可以從三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：

       1. 患者接受治療后的總生存時(shí)間中位數(shù)（mOS）：也叫中位總生存期，是OS數(shù)據(jù)最直接的參數(shù)。隨著跟蹤時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的生存期數(shù)據(jù)也陸續(xù)出來(lái)，統(tǒng)計(jì)到中間那位患者的生存期，就是mOS。如果計(jì)算全部患者生存期數(shù)據(jù)的平均值，容易被極端數(shù)據(jù)帶偏，而中位數(shù)可以更好地反映整組數(shù)據(jù)地中等水平。mOS是現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中最重要的指標(biāo)，是衡量新療法對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)療法具體生存獲益的金標(biāo)準(zhǔn)。比如在KEYNOTE-181中，中國(guó)食管癌使用K藥的mOS為8.4個(gè)月，而化療的mOS僅為5.6個(gè)月，生存期具有顯著性差異。

       2. 死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR：Hazard Ratio）：是衡量新療法對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)療法生存獲益的重要指標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)療法的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照，新療法減低的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)=100%-HR，也就是HR越低，減少的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，意味著新療法療效越好。比如在KEYNOTE-181中，中國(guó)食管癌的HR為55%，意味著對(duì)比化療，K藥可以降低100%-55%=45%的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。死亡風(fēng)險(xiǎn)減半說明新療法對(duì)比傳統(tǒng)療法有巨大的生存改善，也是各類突破性療法加速獲批優(yōu)先考慮的條件。

       3. 一年（12個(gè)月）生存率：這是一個(gè)非常直觀的數(shù)據(jù)，具體表明在治療一年后，有多少比例的患者狀態(tài)仍然是“生存中”。比如在KEYNOTE-181中，中國(guó)食管癌患者使用K藥和化療分別為36.3%和16.7%，意味著原先只有不到二成患者活過1年，使用K藥后活過1年的人數(shù)翻倍，接近四成。

       目前三個(gè)PD－1抗體藥在食管癌中的臨床數(shù)據(jù)比較

       K藥：

       KEYNOTE-181是一項(xiàng)全球的大型臨床研究，它是全球第一個(gè)在食管癌治療中頭對(duì)頭對(duì)比較免疫治療與標(biāo)準(zhǔn)化療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，成功打破了近 50 年食管癌治療的僵局，證明在食管癌治療中，K藥單藥治療比化療更有效。

       該臨床研究納入了628例患者（復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管或食管胃交界癌的患者），其中包括123例中國(guó)患者，并預(yù)設(shè)對(duì)中國(guó)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果于今年ESMO年會(huì)上公布[5]：

       總生存期方面：K藥和化療的mOS分別為8.4個(gè)月和5.6個(gè)月，延長(zhǎng)了2.8個(gè)月的生存時(shí)間，疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)減少45%；

       一年生存率方面：K藥和化療的一年生存率分別為36.3% 和16.7%，提高接近20個(gè)百分點(diǎn)。

       在之前近50年食管癌治療的臨床研究中，從未有過任何先例，顯示出試驗(yàn)藥物組生存率比標(biāo)準(zhǔn)治療組提高到 2倍以上！所以，KEYNOTE-181研究這一高級(jí)別臨床證據(jù)對(duì)于食管癌治療具有里程碑式的意義。

       卡瑞利珠單抗：

       卡瑞利珠單抗治療食管癌的臨床試驗(yàn)是ESCORT研究，入組的患者都是中國(guó)晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，共有457例，其結(jié)果于今年的世界食管疾病大會(huì)（OESO）上公布：

       總生存期方面：卡瑞利珠單抗和化療的mOS分別為8.3個(gè)月和6.2個(gè)月，延長(zhǎng)了2.1個(gè)月的生存時(shí)間，疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%；

       一年生存率方面：卡瑞利珠單抗和化療的一年生存率分別為33.7% 和22.3%，提高11個(gè)百分點(diǎn)。

       O藥：

       O藥沒有中國(guó)數(shù)據(jù)，只能參考亞洲數(shù)據(jù)。相關(guān)的臨床研究是ATTRACTION-3，患者是不可手術(shù)切除的局部晚期和轉(zhuǎn)移性食管鱗癌或鱗腺癌，總共419例患者，其中絕大部分 （401例 ）都來(lái)自亞洲，占96%，研究結(jié)果也在ESMO年會(huì)上公布[6]：

       總生存期方面：O藥和化療的mOS分別為10.9個(gè)月和8.4個(gè)月，延長(zhǎng)了2.5個(gè)月的生存時(shí)間，疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%；

       一年生存率方面：O藥和化療的一年生存率分別為47.0% 和34%，提高13個(gè)百分點(diǎn)。

       圖示：與化療相比，不同PD－1抗體藥對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低。（注：治療人群包括所有食管鱗狀細(xì)胞癌，K藥和卡瑞利珠都為中國(guó)患者數(shù)據(jù)，O藥為亞洲患者數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，K藥在中國(guó)人群和PL-1高表達(dá)中國(guó)人群中降低最多死亡風(fēng)險(xiǎn)）

       值得一提的是，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的食管癌患者，無(wú)論是對(duì)于KEYNOTE-181研究中PD-L1 CPS≥10的患者，還是ESCORT研究中PD-L1≥1%的患者，K藥和卡瑞利珠單抗都能帶來(lái)更明顯的生存受益，分別降低了66%和42%的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       另一手緊抓安全性，不良反應(yīng)從容應(yīng)對(duì)

       在過去幾十年中，食管癌的藥物標(biāo)準(zhǔn)治療方法是化療，而化療所帶來(lái)的一系列嚴(yán)重或者比較嚴(yán)重的副作用，比如白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、食欲下降、疲勞、嘔吐、脫發(fā)等等，一直是癌癥患者“不可承受之痛”，也有不少患者恐懼化療所帶來(lái)的副作用而選擇放棄治療，對(duì)死亡的降臨束手無(wú)策。

       免疫治療的出現(xiàn)，讓食管癌治療格局出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。與化療這種傷敵一千自損八百的治療方式相比，PD-1單抗治療的副作用更為溫和，發(fā)生率也明顯降低。

       縱觀一下三個(gè)PD－1單抗在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的副作用（治療相關(guān)AE），卡瑞利珠的副作用在94.3%患者中出現(xiàn)，K藥是75.8%，O藥是65%。但這是包括所有的副作用，如果只是比較治療后出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用（3級(jí)以上治療相關(guān)AE），化療的比例是40%以上，而三個(gè)PD－1單抗的比例都只有化療的一半。

       不過，PD-1單抗會(huì)有些獨(dú)特的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，最常見的是甲狀腺功能損傷和免疫性炎癥。隨著PD-1單抗的普及，臨床使用經(jīng)驗(yàn)的積累，醫(yī)生對(duì)于控制PD-1單抗的不良反應(yīng)、安全地使用免疫治療也有更多心得。比如建議醫(yī)護(hù)人員和患者家屬在治療期間和之后施行全程監(jiān)測(cè)，提高警惕，盡早發(fā)現(xiàn)異常情況并及時(shí)介入處理，逐步建立一個(gè)完整的針對(duì)腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的系統(tǒng)管理體系，緊抓安全性，給予腫瘤患者一張全面可靠的免疫治療“保護(hù)網(wǎng)”。

       雖然大多PD-1抗體的不良反應(yīng)已被醫(yī)護(hù)人員所熟知，而且比較輕微好管理。但是，不同于其他PD－1抗體，卡瑞利珠有一個(gè)特殊的副作用：反應(yīng)性毛細(xì)血管內(nèi)皮增生（RCCEP），在ESCORT研究中達(dá)到了79.8%。這個(gè)副作用在卡瑞利珠對(duì)其他腫瘤的治療中也出現(xiàn)，在 2018 年 ESMO 大會(huì)上公布的卡瑞利珠單抗二線治療肝細(xì)胞癌的臨床研究中，其治療組的總體 RCCEP 發(fā)生率為 66.8%（q2w, 63.3%, q3w 70.4%）。

       今年 1 月，英國(guó)雜志《mAb》發(fā)表研究文章，指出可能是因?yàn)榭ㄈ鹄椤该摪小辜せ钛軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR2）的信號(hào)通路，才導(dǎo)致毛細(xì)血管增生，并導(dǎo)致血管瘤的高比例發(fā)生[7]。所以，RCCEP這個(gè)副作用為卡瑞利珠所特有，不是PD－L1抗體的共性。

       早在2017年，就有參加卡瑞利珠單抗臨床試驗(yàn)的患者陸續(xù)反應(yīng)，出現(xiàn)血管瘤癥狀較多，甚至出現(xiàn)在面部嚴(yán)重影響美觀并干擾正常生活，不少患者因而退組，不少媒體也報(bào)道了該事件“恒瑞PD-1 臨床試驗(yàn)受試者退組”。

       這種特殊不良反應(yīng)的發(fā)生為免疫治療應(yīng)用敲響了警鐘，對(duì)加強(qiáng)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)管提出更高要求。畢竟，在實(shí)踐中努力使患者免受不應(yīng)有的醫(yī)療傷害是基本的醫(yī)學(xué)倫理原則。

       療效和安全性兩手抓，食管癌患者的新希望

       坦白地說，PD-1單抗不是神藥，并不是每一個(gè)患者在接受治療后都能獲益。

       但是，從目前PD-1抗體對(duì)食管癌治療的臨床研究結(jié)果來(lái)看，PD-1抗體將給廣大患者帶來(lái)曙光，尤其是一部分PD－L1高表達(dá)的患者，預(yù)期將會(huì)從免疫治療獲得長(zhǎng)久的治療效果。

       免疫治療將給食管癌的治療帶來(lái)革命性進(jìn)步，也有望成為食管癌治療的利器。

       據(jù)悉，K藥是目前國(guó)內(nèi)食管癌適應(yīng)癥中最早提交上市申請(qǐng)的一家，也被納入優(yōu)先審評(píng)名單，獲批在望。緊隨其后的就是卡瑞利珠單抗，預(yù)計(jì)明年獲批。O藥目前尚未看到食管癌適應(yīng)癥的申請(qǐng)，其他國(guó)產(chǎn)PD-1單抗比如君實(shí)/信達(dá)/百濟(jì)都未有食管癌III期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。

       在樂觀期待免疫治療變現(xiàn)療效的時(shí)候，患者不應(yīng)該被療效“一葉障目”，也需要注意和重視PD-1單抗安全性，療效、安全兩手都要抓。

       參考文獻(xiàn)：

       1. 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì). 食管癌診療規(guī)范(2018年版) [J/CD] . 中華消化病與影像雜志（電子版）,2019,9( 4 ): 158-192. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2019.04.005

       2. 孟亞超, 王峰, 孟祥瑞, et al. 食管癌免疫抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊, 2019, 46(3):122-126.

       3. Hou H, Meng Z, Zhao X, Ding G, Sun M, et al. (2019) Survival of Esophageal Cancer in China: A Pooled Analysis on Hospital-Based Studies From 2000 to 2018. Frontiers in Oncology 9:548.

       4. Freddie B , Jacques F , Isabelle S , et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018.

       5. Chen J, Luo S, Qin S, Cheng Y, Li Z, et al. (2019) Pembrolizumab vs chemotherapy in patients with advanced/metastatic adenocarcinoma (AC) or squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus as second-line therapy: Analysis of the Chinese subgroup in KEYNOTE-181. Annals of Oncology 30.

       6. Kato K, Cho BC, Takahashi M, Okada M, Lin CY, et al. (2019) Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 20:1506-1517.

       7. Finlay WJJ, Coleman JE, Edwards JSJohnson KS (2019) Anti-PD1 'SHR-1210' aberrantly targets pro-angiogenic receptors and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement. MAbs 11:26-44.