【新聞事件】：今天Incyte宣布其選擇性JAK1抑制劑itacitinib在一個叫做 GRAVITAS-301 的急性移植物抗宿主病(GVHD)三期臨床未能達到試驗終點。這個試驗在甾體激素背景上比較itacitinib和安慰劑對此前未接受治療患者28天的應(yīng)答率，結(jié)果兩組應(yīng)答率分別為74%和66%、未能達到統(tǒng)計區(qū)分。一個關(guān)鍵二級終點、6個月非復(fù)發(fā)死亡率兩組也無區(qū)分。Incyte今天收盤后交易下滑10%。
【藥源解析】：GVHD是異體干細胞移植的一個嚴重副作用、是最常見的非復(fù)發(fā)致死因素，因為供體的免疫細胞對受體的多種組織襲擊造成。急性GVHD癥狀較多、包括消化道、皮膚和肝 臟，而慢性GVHD主要是皮膚過敏反應(yīng)。這是一類相對罕見疾病，具體發(fā)病率未知、估計10-50%干細胞移植患者會有GVHD，目前沒有評價風(fēng)險的可靠生物標(biāo)記。Itacitinib還有一個叫做GRAVITAS-309 針對慢性GVHD的三期臨床在進行中。Incyte已經(jīng)有一個JAK1/JAK2雙抑制劑ruxolitinib通過加速審批通道被批準用于激素復(fù)發(fā)的急性GVHD二線患者，這個產(chǎn)品也在慢性GVHD和急性GVHD的驗證三期臨床試驗中。
JAK1是最早上市治療非腫瘤疾病的激酶抑制劑，輝瑞的tofacitinib在2012年被批準用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。但這個化合物也有JAK3活性，可能也對療效起了一定作用。有趣的是tofacitinib后來發(fā)現(xiàn)有生發(fā)的療效。JAK2本身也是一個藥靶，Ruxolitinib也因為這個活性被批準用于骨髓纖維化。另有一個著名的JAK2抑制劑fedratinib賽諾菲放棄后被Impact Biomedicines廉價收購，后者被新基11億收購、fedratinib去年成功上市。JAK家族還有一個叫做TYK2的成員，現(xiàn)在也有藥物在三期臨床、但主要用于銀屑病。施貴寶是這個領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，因此去年收購新基時被FTC要求拍賣重磅藥物Otezla以防止壟斷銀屑病市場。
二線GVHD美國約有3000新增患者而一線有1.5萬，所以一線顯然是更大的市場。Ruxolitinib因為已經(jīng)在二線人群顯示55%應(yīng)答率，所以進入一線更有把握。但這個產(chǎn)品專利期所剩不多、2028年到期，另外諾華擁有這個產(chǎn)品的美國以外權(quán)益、所以Incyte有動力開發(fā)一個二代藥物。這是這類合作對研究方的有利之處，當(dāng)年拜耳與Onyx開發(fā)Sorafenib后拜耳又開發(fā)了只加一個氟原子的衍生物Regorafenib還打了一陣官司。Ruxolitinib雖然與itacitinib差別不止一個氟原子、但二者分子母核是一樣的。Itacitinib有一個較大的側(cè)鏈可以降低與JAK2的結(jié)合，所以選擇性更好、但這個選擇性看來可能也有一定代價。這些激酶功能復(fù)雜，尤其同族蛋白功能可能相互補充、很難預(yù)測療效到底來自哪里。
Incyte從Ruxolitinib起家，但因為抗炎的反面、免疫激活I(lǐng)DO抑制劑Epac名聲大震，曾與多家大藥廠有戰(zhàn)略合作、與默沙東的合作曾同時開始多個實體瘤的一線三期臨床。遺憾的是后來ECHO301失敗，現(xiàn)在這個機理已經(jīng)風(fēng)光不再。新年伊始便出師不利有點令人失望，但勝敗兵家常事。激酶還是一個相對穩(wěn)健、理解相對完整的領(lǐng)域，現(xiàn)在Incyte產(chǎn)品線中的諸多激酶抑制劑總體成功率應(yīng)該超過IDO那樣的IO新產(chǎn)品。
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