全球知名生命科學行業(yè)市場咨詢公司Evaluate旗下EP Vantage近日發(fā)布報告，對生物制藥領域最燒錢的TOP10新藥研發(fā)項目進行了分析，以下是每個藥物的簡答介紹。

       01

       CSL112

       該藥由澳大利亞血液制品公司CSL Behring開發(fā)，這是一種載脂蛋白(Apo)A-I輸注療法，目前正被評估用于已發(fā)生過一次心臟病發(fā)作的患者，降低繼發(fā)性心血管事件的風險。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，心血管疾病是全球第一殺手，每年導致1770萬人死亡，占全球死亡總數(shù)的31%。大約10%的心臟病患者將在90天內第二次發(fā)病，并伴有很高的致死率。心臟病發(fā)作的主要原因是血管內膽固醇堆積（動脈粥樣硬化）。

       在I期研究中，該藥在健康受試者中被證實可顯著促進膽固醇的逆向轉運，從而使停留在動脈中的膽固醇轉運至肝 臟中進行清除。心臟病發(fā)作后所產(chǎn)生的膽固醇如能快速清除，可能對降低心臟病發(fā)作的風險有積極作用。在II期研究中，該藥達到了安全終點，證實不會損害肝 臟或腎 臟功能。此外，II期研究還顯示，接受藥物治療后，患者膽固醇流出（即機體清除膽固醇積聚或肝 臟中處理膽固醇的能力）增加4倍。

       目前，CSL公司正在開展一項大規(guī)模干預性III期AEGIS II研究，根據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials）檢索顯示，該研究目前正在入組患者，計劃入組患者數(shù)多達17400例，研究結果預計將在2021年公布。CSL112有機會成為治療早期、復發(fā)性心血管事件的一款重要藥物，瑞士信貸此前預測，如果上市，該藥在2024年的銷售額將達到9.6億美元。

       02

       fasinumab

       該藥由再生元、梯瓦、三菱田邊制藥合作開發(fā)，這是一種單克隆抗體藥物，靶向結合并抑制神經(jīng)生長因子（NGF）發(fā)揮減輕疼痛的作用。在受傷、炎癥或慢性疼痛時，體內NGF水平升高。該藥通過選擇性抑制NGF并阻斷其活性，可能有助于阻止肌肉、皮膚和器官產(chǎn)生的疼痛信號到達脊髓和大腦。該藥具有一種與阿 片類藥物和其他鎮(zhèn)痛藥（包括NSAID）不同的新作用機制。

       自十多年前首批抗NGF抗體項目進入臨床以來，包括輝瑞和禮來的tanezumab，已有大量的資金投入，但安全問題一致在阻礙其開發(fā)。2016年，fasinumab II期臨床因骨關節(jié)炎有惡化傾向被FDA暫時擱置。2019年4月，輝瑞/禮來tanezumab治療骨關節(jié)炎III期研究頂線結果公布，僅高劑量顯示出顯著療效，但同時關節(jié)安全事件發(fā)生率明顯升高。這再次為NGF抗體藥物的前景蒙上了一層厚重的陰影。

       對有效非阿 片類止痛藥的巨大需求，促使開發(fā)人員不得不重新審視，該類藥物能否找到治療窗口還有待證實，但高劑量帶來的安全性通常意味著需要降低劑量，這無疑會影響療效。梯瓦和再生元方面，去年8月，皮下注射fasinumab在治療膝關節(jié)或髖關節(jié)骨關節(jié)炎（OA）慢性疼痛的III期研究中，第16周主要療效分析達到主要和全部關鍵次要終點；第24周安全性分析顯示，安慰劑校正后的關節(jié)病變率約2%。該研究是另一項大規(guī)模III期研究的子研究，這項大規(guī)模研究正在評估fasinumab治療OA疼痛的長期（72周）安全性和療效，入組多達5331例患者，預計將在2020年公布最終結果。

       03

       inclisiran

       該藥由TMC公司開發(fā)，是小干擾RNA類別中第一種降膽固醇療法，靶向PCSK9，這是人體調節(jié)LDL-C的關鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝 臟從血液中清除LDL-C的能力，而LDL-C被公認為心血管疾病的主要風險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領域取得的最大進步。

       截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關閉肝 臟中PCSK9蛋白的產(chǎn)生發(fā)揮作用。

       該藥通過皮下注射給藥，維持期每年只需注射2次，在III期臨床中與安慰劑相比顯著降低了LDL-C水平。盡管在開方方面滯后于上述2款抗體藥物，但該藥每年只需二次皮下給藥的治療便利性，使其在降膽固醇藥物市場具有很好的市場滲透機會。瑞士信貸此前預測，該藥在2024年的全球年銷售額將達到11.3億美元。2019年11月，諾華宣布以94億美元收購TMC公司，將inclisiran收入囊中。

       04

       fidanacogene elaparvovec

       該藥由輝瑞開發(fā)，這是一種基因療法，用于B型血友病的治療。該藥是一種新型實驗性載體，含有一個生物工程化的腺相關病毒（AAV）衣殼（蛋白外殼）和一個經(jīng)密碼子優(yōu)化的高活性人類凝血因子IX基因，一旦輸注后，能夠在患者體內持續(xù)產(chǎn)生內源性的因子IX，從而消除定期輸注因子IX的需求。該藥有潛力成為治療B型血友病的一次性治療藥物。

       該藥原本由Spark Therapeutics研制，輝瑞在2014年12月達成授權協(xié)議，2016年被FDA授予突破性藥物資格，2018年研發(fā)工作移交至輝瑞。在I/II期研究中，該藥一次性輸注成功實現(xiàn)了持久、治療水平的凝血因子IX表達，在2018年5月7日數(shù)據(jù)截止時，全部15例患者均停止了因子IX常規(guī)輸注，并且沒有報告嚴重的不良事件或血栓事件。2018年7月，輝瑞啟動了III期項目

       B型血友病是一種X連鎖隱性遺傳性血液疾病，患者體內先天性缺乏凝血因子IX，導致凝血障礙。該病的治療需要反復靜脈輸注血漿來源的或重組的因子IX，來控制和預防出血發(fā)作。目前已獲得的數(shù)據(jù)顯示，fidanacogene elaparvovec一次性治療方案具有巨大的潛力，有望消除B型血友病患者定期輸注因子IX的需求，同時可消除自發(fā)性出血。該藥關鍵性III期研究預計將在2021年才能完成，不過在2020年有希望發(fā)布中期更新數(shù)據(jù)。

       05

       filgotinib

       該藥是吉利德與Galapagos合作開發(fā)的一款口服JAK1抑制劑，于2019年12月向美國FDA提交了治療類風濕性關節(jié)炎（RA）的新藥申請。值得一提的是，吉利德還提交了一張優(yōu)先審評券，來縮短審查時間。除了RA之外，雙方也正在開發(fā)該藥用于多種其他炎癥性疾病，這也是繼丙肝和HIV之后，吉利德在未來的一個新的增長點。

       目前，該藥治療克羅恩病、潰瘍性結腸炎也已進入III期研究。EvaluatePharma此前預測，filgotinib將成為吉利德推動未來增長的關鍵產(chǎn)品之一，2024年全球銷售額預計將達到14億美元。

       不過，在JAK抑制劑領域，filgotinib也將面臨多個競爭產(chǎn)品，除了2款已上市產(chǎn)品輝瑞Xeljanz和禮來Olumiant之外，更強勁的對手將是艾伯維的Rinvoq，該藥已獲美歐批準治療中度至重度RA。EvaluatePharma此前預測，Rinvoq在2024年銷售額將達到25.7億美元。

       06

       tirzepatide

       該藥是由禮來開發(fā)的一款大分子多肽類藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動劑的功效。GIP和GLP-1皆為腸道分泌的能夠促進胰島素分泌的激素。今年ADA大會上公布的數(shù)據(jù)表明，在2型糖尿病患者中，該藥在有效降低血糖的同時，顯著降低了體重，并具有改善的胃腸道副作用。此外，該藥還改善了NASH標志物。

       根據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫檢索結果，目前涉及該藥的臨床試驗多達22項，其中有12項正在入組患者。來自關鍵性SURPASS項目的數(shù)據(jù)預計將在2020年底之前公布。

       在2020年，禮來還計劃將另一款GIP/GLP/胰高血糖素三重激動劑推進至II期臨床。競爭對手諾和諾德也在開發(fā)這一機制的新藥，來自NN1706的I期數(shù)據(jù)預計很快發(fā)布。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，多重受體激動劑在降糖、減重方面效果較單純的GLP-1激動劑更為優(yōu)秀。有分析師指出，多靶點受體激動劑將是2020年糖尿病領域需要關注的一個焦點。

       07

       PT027

       該藥由阿斯利康開發(fā)，這是一款復發(fā)藥物（布地奈德/沙丁胺醇，ICS/SABA），開發(fā)用于哮喘的按需治療。經(jīng)過檢索阿斯利康網(wǎng)站，目前該公司尚未披露該藥的任何信息，僅在研發(fā)管線中顯示該藥III期臨床于2018年Q4啟動，預計2021年在美國提交上市申請。

       根據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫檢索結果，該藥涉及4項試驗，其中2項已經(jīng)完成，另有2項正在入組患者，其中MANDALA是一項長期III期研究，計劃入組3100例≥4歲哮喘患者，評估PT027與PT007按需用藥治療緩解哮喘癥狀的安全性和療效；DENALI則是一項12周III期研究，計劃入組600例≥4歲哮喘患者，比較PT027與PT007和PT008的療效和安全性。

       呼吸疾病是阿斯利康的一個重點治療領域，根據(jù)2019年10月24日更新數(shù)據(jù)，有5款藥物處于III期臨床。2019年12月，該公司布地格福吸入氣霧劑（Breztri Aerosphere，PT010））獲得中國NMPA批準，這是一款三聯(lián)吸入創(chuàng)新藥物，用于慢阻肺（COPD）的維持治療，緩解患者癥狀。值得一提的是，中國也是2019年6月繼日本之后該藥獲得監(jiān)管批準的第二個國家，早于歐美市場。

       08

       BMS-986165

       該藥是由百時美施貴寶開發(fā)的一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，其獨特的作用機制不同于其他激酶抑制劑，目前該藥處于III期臨床，用于治療銀屑病和多種自身免疫性疾病。TYK2是一種細胞內信號激酶，介導細胞因子驅動的免疫和促炎信號通路，這些通路在免疫介導性疾病的慢性炎癥循環(huán)中發(fā)揮著至關重要的作用。

       根據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫檢索結果，涉及該藥臨床試驗多達34項，其中8項（包括3項III期試驗）正在入組患者。提起該藥就不得不提新基的另一款藥物Otezla。今年6月底，為通過美國的反壟斷審查，百時美施貴寶決定將Otezla出售，今年10月安進以132億美元接手。

       在銀屑病方面，Otezla被認為是一種更安全但不太有效的選擇，BMS認為BMS-986165具有更好的商業(yè)前景。目前，輝瑞和強生也在開發(fā)TYK2抑制劑，這也是自身免疫性疾病領域在2020年需要重點關注的一個新機制。

       09

       efpeglenatide

       該藥由賽諾菲開發(fā)，這是一種每周一次的長效GLP-1激動劑，開發(fā)用于治療2型糖尿?。═2D）。根據(jù)賽諾菲在2019年12月10日的管線更新，該藥是該公司處于III期臨床開發(fā)的7個新分子實體之一，也是賽諾菲《2020戰(zhàn)略藍圖》的重要資產(chǎn)之一。

       該藥由韓美藥業(yè)開發(fā)，賽諾菲在2015年11月簽訂協(xié)議，獲得了3款在研長效糖尿病藥物，除了efpeglenatide之外，還包括每周一次胰島素產(chǎn)品以及固定劑量的GLP-1R/胰島素復方產(chǎn)品。此次協(xié)議高達39億歐元。不過，在2016年12月，這筆合作縮水，賽諾菲部分合作資產(chǎn)的商業(yè)化權利歸還給了韓美藥業(yè)。

       根據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫檢索結果，該藥涉及5項臨床試驗，包括：AMPLITUDE-O、-S、-L、-D、-M。其中，AMPLITUDE-O將評估該藥能否為高心血管風險患者帶來臨床獲益，預計2021年底公布數(shù)據(jù)；AMPLITUDE-D則是一項頭對頭研究，比較efpeglenatide與禮來的度拉魯肽。有分析師指出，這2項試驗的成敗將決定efpeglenatide的未來，同時將決定賽諾菲糖尿病業(yè)務的未來走勢。

       10

       SHP647

       該藥由武田開發(fā)，這是一種靶向整合素受體的抗體藥物，是武田收購Shire獲得的一款炎癥資產(chǎn)，開發(fā)用于多種炎癥性疾病的治療。不過，根據(jù)與反壟斷審查機構達成的一份協(xié)議，武田承諾將這款藥物剝離，原因是該藥如果上市，將與武田現(xiàn)有炎癥性腸病藥物Entyvio出現(xiàn)重疊。

       根據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫檢索結果，該藥涉及8項臨床試驗，7項正在入組患者，包括治療中重度克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC），關鍵性項目涉及8000多例患者。

       該藥正在開發(fā)的適應癥與Entyvio當前已批準的2個適應癥相同，后者是一種全人源化單抗，特異性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素對腸道黏膜細胞粘附分子MAdCAM-1的結合。MAdCAM-1選擇性表達于腸胃血管和淋巴結。α4β7整合素表達于一組循環(huán)白細胞，這些細胞已被證明在CD和UC疾病中介導炎癥過程中發(fā)揮了重要作用。