心血管疾?。–VD）是目前全球第一大致死疾病，占死亡因素的1/3，但制藥公司在這一領(lǐng)域的新藥開發(fā)步伐卻放慢了。

       心血管新藥批準(zhǔn)減少

       在過(guò)去的20年里，不少心血管疾病藥物都取得了很大進(jìn)展，例如他汀類成為降膽固醇并防止動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)準(zhǔn)療法，成就了一些重磅炸 彈藥物，如輝瑞的lipitor、默克的Zocor和阿斯利康的Crestor。隨著專利到期，大量仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)使得更多的患者得到了更好的治療，在此之上開發(fā)新的藥物來(lái)獲得額外的收益非常困難。

       從2012-2019年FDA批準(zhǔn)上市新藥的數(shù)量看，心血管新藥在所有適應(yīng)癥中占比低于10%，遠(yuǎn)低于腫瘤新藥。

       圖1 FDA批準(zhǔn)新藥中心血管新藥的占比低

       根據(jù)Pharmadigger數(shù)據(jù)庫(kù)整理，目前心血管新藥全球臨床研發(fā)管線中，以治療高血壓、心衰、冠狀動(dòng)脈疾病為主，目前主要由拜耳、輝瑞、諾華等心血管領(lǐng)域老玩家主導(dǎo)。

       圖2 全球臨床階段心血管疾病新藥數(shù)量
 

       拜耳和BMS主攻抗凝和心衰

       抗凝市場(chǎng)曾經(jīng)是個(gè)非常重要的藥物市場(chǎng)，拜耳與強(qiáng)生開發(fā)的利伐沙班、BMS與輝瑞合作開發(fā)的阿哌沙班為新型口服抗凝藥（DOACs）沙班類凝血因子X(jué)a抑制劑的最暢銷產(chǎn)品，由于利伐沙班是目前FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證最多的抗凝血藥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、血栓形成等，進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的時(shí)間也較早，銷售額高于阿哌沙班。盡管達(dá)比加群和沙班類DOACs相比華法林起效更快也更安全，但仍會(huì)引起嚴(yán)重出血事件，50%的患者為降低出血風(fēng)險(xiǎn)不恰當(dāng)?shù)厥褂昧说蛣┝?，因此，市?chǎng)需要更安全的抗凝藥物。

       拜耳和BMS在心血管市場(chǎng)的交鋒也將延續(xù)到新一代抗凝藥和心衰市場(chǎng)。

       拜耳和BMS新抗凝產(chǎn)品都聚焦到FXIa這個(gè)靶點(diǎn)，F(xiàn)XIa是內(nèi)源性凝血途徑的一個(gè)組成部分，與直接FXa抑制劑相比，進(jìn)一步降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，拜耳管線中有阻斷FXIa活性的抗體和小分子拮抗劑，和從INOIS公司獲得的抑制肝 臟合成FXI的反義寡核苷酸，均處于臨床II期，BMS與楊森合作推進(jìn)兩個(gè)FXIa抑制劑，一個(gè)口服，一個(gè)腸道外給藥。

       表1 拜耳心血管新藥管線

       表2 BMS心血管新藥管線

       慢性心衰也是一個(gè)存在高度未滿足需求的適應(yīng)癥，特別是射血分?jǐn)?shù)保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）人群，占整體心衰人群約一半，近5年來(lái)上市的唯一全新機(jī)制的慢性心衰新藥也僅有諾華的Entresto (sacubitril /纈沙坦)。拜耳和BMS在慢性心衰領(lǐng)域都關(guān)注了通過(guò)提高NO-鳥苷酸環(huán)化酶 (sGC)-cGMP通路的活性使血管舒張，包括拜耳的Vericiguat是第一個(gè)用于心衰探索的sGC激動(dòng)劑，提高sGC對(duì)NO的親和力，BMS管線中的硝?；w和Relaxin，提高體內(nèi)NO活性。
 

       昂貴的PCSK9抑制劑迎新競(jìng)爭(zhēng)者

       全球目前共有2款PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑上市，分別是Repatha和Praluent，均于2015年在美國(guó)上市。

       圖3 PCSK9抑制劑全球銷量

       盡管在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)顯示比他汀類藥物療效更好且副作用更少，但PCSK9抑制劑還是銷售不佳，其最大的問(wèn)題在于藥品價(jià)格，他汀類藥物的價(jià)格仍是優(yōu)勢(shì)。2018年安進(jìn)和賽諾菲/再生元達(dá)成協(xié)議，兩種藥物都將其年治療費(fèi)用由原來(lái)的14000美元左右降為4500~6600美元。

       諾華在2019年11月通過(guò)97億美元收購(gòu)The Medicines Company及其唯一資產(chǎn)PCSK9 RNAi產(chǎn)品inclisiran（從Alnylam獲得），目前看來(lái)與每?jī)芍芑蛎吭乱淮纹は伦⑸淇贵w藥物相比，Inclisiran主要優(yōu)勢(shì)在于每年兩次皮下注射，而未來(lái)Inclisiran的價(jià)格可能會(huì)受Repatha和Praluent的價(jià)格戰(zhàn)影響而被擠壓。諾華已于2019年底向FDA提交NDA，并于2020年第一季度向歐洲提交NDA。

       諾華目前以Entresto (sacubitril腦啡肽酶抑制劑/纈沙坦)以17.26億美元引領(lǐng)心血管管線，其次都是過(guò)了專利期的產(chǎn)品，包括可定（瑞舒伐他?。?，Diovan（纈沙坦）系列，和Exforge (氨氯地平/纈沙坦復(fù)方)，由此可見在高血脂領(lǐng)域繼續(xù)新一代產(chǎn)品。

       表3 諾華心血管新藥管線

       進(jìn)入基因療法時(shí)代

       輝瑞心血管產(chǎn)品不乏很多重磅炸 彈級(jí)別藥物，除了與BMS合作開發(fā)的Eliquis（阿哌沙班）繼續(xù)強(qiáng)力增長(zhǎng)，2019年全球收入42.2億美元，較2018年34.34億美元增長(zhǎng)了23%，還有輝瑞普強(qiáng)業(yè)務(wù)版塊下的成熟心血管產(chǎn)品線，立普妥和Revatio（用于肺動(dòng)脈高壓的西地那非）在2019年收入分別為19.73億和1.44億美元。

       在輝瑞大舉進(jìn)入罕見病領(lǐng)域研發(fā)后，也包括了罕見心血管疾病的布局，2019年5月在美國(guó)FDA獲批了治療罕見甲狀腺素蛋白沉積心肌?。ˋTTR-CM）的口服藥tafamidis，以更低的價(jià)格與Alnylam的Onpattro和Ionis的Tegsedi兩家公司進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。

       2019年10月，輝瑞與Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics就靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）反義寡核苷酸藥物AKCEA-ANGPTL3-LRx，達(dá)成了價(jià)值15億美元全球獨(dú)家專利許可協(xié)議。ANGPTL3功能喪失突變體與LDL-C和甘油三酯下降相關(guān)，目前正在進(jìn)行包括罕見高血脂癥、非酒精性脂肪肝等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。

       表4 輝瑞心血管新藥開發(fā)管線

       除了與諾華、輝瑞、拜耳都有合作開發(fā)的Ionis Pharmaceuticals，還有Alnylam、Arrowhead等其他基因療法公司也將更多針對(duì)心血管疾病的基因療法推進(jìn)臨床。

       表5 主要臨床階段心血管疾病基因療法

       心血管市場(chǎng)是否值得重點(diǎn)開發(fā)

       考慮到成本、難度、試驗(yàn)注冊(cè)要求以及市場(chǎng)上現(xiàn)有藥物的療效，有制藥公司放棄創(chuàng)新曾經(jīng)一度占據(jù)主導(dǎo)地位的藥物種類。其中，做出這一決定的在心血管市場(chǎng)占有率最大的公司就是賽諾菲，2019年6月20日宣布，賽諾菲法國(guó)和德國(guó)裁減466個(gè)職位，將業(yè)務(wù)重心聚焦至癌癥、免疫學(xué)、罕見病、**領(lǐng)域，同時(shí)放棄一些不再適合其重心的研發(fā)項(xiàng)目。

       賽諾菲在心血管領(lǐng)域曾是巨無(wú)霸，2019年收入5.76億歐元，在全球心血管領(lǐng)域公司中占第二，波立維（硫酸氫氯吡格雷片）、依諾肝素和Praluent等都是重磅炸 彈產(chǎn)品。

       心血管市場(chǎng)是否值得重點(diǎn)開發(fā)成為問(wèn)題，心血管新藥開發(fā)面臨很多挑戰(zhàn)，除了疾病本身病理復(fù)雜之外，還包括試驗(yàn)通常需要更長(zhǎng)時(shí)間，主要是難以通過(guò)替代終點(diǎn)證明臨床獲益，也對(duì)安全性要求很高；現(xiàn)有療法效果不錯(cuò)，使得藥監(jiān)部門對(duì)于心血管疾病治療藥物授予優(yōu)先審查、加速審評(píng)等資格較為保守，遠(yuǎn)低于腫瘤領(lǐng)域；市場(chǎng)對(duì)心血管新藥的接受度比較低，對(duì)于通常會(huì)造成長(zhǎng)期影響的心血管疾病的關(guān)注度比近期急性疾病低。

       心血管的龐大患者人群也使得治療指南更為保守，大多患者和支付體系不一定能擔(dān)負(fù)得了新藥的價(jià)格。

       但也許目前正在進(jìn)入一個(gè)心血管藥物治療的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，包括全新機(jī)制藥物和基因療法等創(chuàng)新技術(shù)藥物的開發(fā)，使得心血管新藥得到新突破。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：

       1、Praluent vs Repatha sales over time

       2、Compilation of CDER New Molecular Entity (NME) Drug and New Biologic Approvals

       3、各大公司官網(wǎng)

       4、Pharmadigger數(shù)據(jù)庫(kù)