頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》最新一期發(fā)表了題為“Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma”的重磅文章[1]，該文章正式發(fā)布了阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合貝伐珠單抗（抗血管生成藥）治療晚期肝癌III期臨床試驗(yàn)IMbrave150的完整數(shù)據(jù)。臨床結(jié)果顯示，不可切除的肝癌患者中，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療會(huì)導(dǎo)致較好的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期結(jié)局，12個(gè)月的總生存率從54.6%（95% CI，45.2～64.0）提高到67.2%（95% CI，61.3～73.1），臨床試驗(yàn)結(jié)果令人振奮。
被戲稱為“中國(guó)癌”的肝癌
國(guó)家癌癥中心最新于2019年發(fā)表的中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析的數(shù)據(jù)顯示 [2] ，肝癌的每年新發(fā)病例數(shù)為37萬(wàn)人，排在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病的第五位； 肝癌的每年死亡數(shù)為32.6萬(wàn)人，排在我國(guó)惡性腫瘤死亡的第二位。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）于2018年9月發(fā)布的2018年《全球癌癥報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示 [3] ，中國(guó)肝癌已經(jīng)占到了全球肝癌的一半以上，因而肝癌又被人們戲稱為“中國(guó)癌”。
中國(guó)乙肝人群大約在9000萬(wàn)左右，乙肝逐漸演變成肝硬化，最后導(dǎo)致肝癌發(fā)生是中國(guó)人患肝癌的第一大因素，乙肝相關(guān)肝癌占到中國(guó)全部肝癌的65%以上。另外，長(zhǎng)期酗酒、黃曲霉素、肥胖都是誘發(fā)肝癌的重要因素。
雖然早期肝細(xì)胞癌可以通過手術(shù)切除、肝移植或消融來(lái)治愈，但是由于缺少有效的肝癌篩查體系，大多數(shù)患者確診后已經(jīng)是肝癌晚期，并且預(yù)后不良。
目前，多激酶抑制劑索拉非尼和侖伐替尼是經(jīng)批準(zhǔn)的晚期肝癌的一線全身性治療藥物，二者能夠小幅度延長(zhǎng)生存期。但這兩種藥物都有相當(dāng)大的副作用，影響生活質(zhì)量。
針對(duì)PD-(L)1通路（即檢查點(diǎn)抑制劑）的幾種癌癥免疫療法目前正在肝癌患者中進(jìn)行評(píng)估。阿替利珠單抗選擇性地靶向PD-L1，以阻止與受體PD-1和B7-1的相互作用，從而逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞抑制。貝伐珠單抗是一種靶向VEGF的單克隆抗體，抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，晚期肝癌患者的單藥2期研究顯示緩解率為13%-14%。
IMbrave150臨床試驗(yàn)
采用免疫藥物和抗血管藥物聯(lián)合用藥的治療機(jī)制可能成為治療晚期肝癌的有效方法。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的1b期研究表明，副作用可接受，客觀緩解率為36%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7個(gè)月?；谌绾纹恋臄?shù)據(jù)，作者開展了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的全球性、多中心、開放標(biāo)簽、3期臨床試驗(yàn)—— IMbrave150 研究，在既往未接受過全身性治療的不可切除肝癌患者中，確定阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的安全性和療效，并與索拉非尼進(jìn)行比較。
IMbrave150研究在2018年3月15日至2019年1月30日期間，共入組17個(gè)國(guó)家111個(gè)研究中心的501例患者。患者被隨機(jī)分到阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組（336例患者）和索拉非尼治療組（165例患者）。兩個(gè)治療組的基線特征總體上平衡。
療效
IMbrave150研究結(jié)果顯示：
阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的總生存期明顯更長(zhǎng)（見圖1），6個(gè)月和12個(gè)月的估計(jì)生存率分別為84.8%和67.2%；而索拉非尼組中，分別為72.2%和54.6%。
圖1 兩組患者的總生存期比較（來(lái)源參考文獻(xiàn)[1]）
與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的無(wú)進(jìn)展生存期明顯更長(zhǎng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期從4.3個(gè)月（索拉非尼組）提升到6.8個(gè)月（圖1B）。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為54.5%，索拉非尼組中為37.2%。
圖2 兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期比較（來(lái)源參考文獻(xiàn)[1]）
根據(jù)利用RECIST 1.1的獨(dú)立評(píng)估結(jié)果（P＜0.001），阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組和索拉非尼組的客觀緩解率分別為27.3%和11.9%；根據(jù)針對(duì)肝癌的mRECIST評(píng)估時(shí)（P＜0.001），分別為33.2%和13.3%。疾病控制率（客觀緩解+疾病穩(wěn)定）分別為73.6%和55.3%。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療延遲了患者報(bào)告的生活質(zhì)量，至惡化的中位時(shí)間，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組為11.2個(gè)月，索拉非尼組為3.6個(gè)月（見圖2）
圖3 兩組患者至生活質(zhì)量惡化的時(shí)間比較（來(lái)源參考文獻(xiàn)[1]）
安全性
安全性方面，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組15例患者（4.6%）和索拉非尼組9例患者（5.8%）發(fā)生了5級(jí)事件。與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的嚴(yán)重不良事件較常見，48例患者[30.8%] VS 125例患者[38.0%]。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組最常見的3級(jí)或4級(jí)事件為高血壓（15.2%），這一發(fā)現(xiàn)與貝伐珠單抗的已知安全性一致。
討論
IMbrave150研究表明，在既往未接受過全身性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者中，與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期結(jié)局顯著較 好，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%，總生存期顯著延長(zhǎng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期增加2.5個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比相應(yīng)降低41%，緩解率為27.3%，88%的出現(xiàn)緩解（完全或部分）的患者在6個(gè)月時(shí)繼續(xù)有緩解。 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組中觀察到的不良事件譜、發(fā)生率和嚴(yán)重程度與各藥的已知安全性和基礎(chǔ)疾病一致。
總之， IMbrave150臨床試驗(yàn)的成功，漂亮的臨床數(shù)據(jù)，為晚期肝癌的治療帶來(lái)了新的希望。期待該肝癌免疫療法早日獲批，讓更多的肝癌患者獲益。
參考文獻(xiàn)：
[1] Richard S. Finn, Shukui Qin, Masafumi Ikeda, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. The New England Journal of Medicine, 2020, 382:1894-1905.
[2]鄭榮壽，等. 2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析. 中華腫瘤雜志,2019,41( 1 ):19-28. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01.005
[3] Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185Countries. CA Cancer J Clin, 2018,68(6):394-424.
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