阿爾茨海默癥（AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、認(rèn)知功能受損、**行為改變以及日常生活能力減退，患者進(jìn)入中晚期容易發(fā)生多種并發(fā)癥，患者需要長(zhǎng)期全面的照料，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)國(guó)際AD協(xié)會(huì)發(fā)布的《2019年世界阿爾茨海默癥報(bào)告》中，2019年，全球有超過(guò)5000萬(wàn)人患有癡呆癥，到2050年，將增加到1.52億。

       阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域已長(zhǎng)期無(wú)新藥上市，據(jù)統(tǒng)計(jì)有 220 萬(wàn)美國(guó)人因阿爾茨海默癥而患有輕度癡呆癥，而目前我國(guó)的阿爾茲海默癥患者約有1000萬(wàn)人，是世界上患者人數(shù)最多的國(guó)家?？梢灶A(yù)見(jiàn)，如果在全世界范圍內(nèi)有一款阿爾茨海默癥新藥獲批上市，其可能會(huì)成為有史以來(lái)最暢銷的藥物之一。

       阿爾茨海默癥（AD）藥物開(kāi)發(fā)道阻且長(zhǎng)

       目前在全球范圍內(nèi)，僅有6種阿爾茨海默癥（AD）藥物獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市（他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、鹽酸美金剛、多奈哌齊+美金剛復(fù)方制劑）。然而，所有這些藥物都只是對(duì)癥治療，沒(méi)有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進(jìn)展。

       在中國(guó)，去年NMPA批準(zhǔn)了阿爾茲海默癥藥物"九期一"甘露特鈉膠囊上市，引起了極大的轟動(dòng)。該藥物為綠谷制藥科研團(tuán)隊(duì)歷時(shí)22年研究，是國(guó)際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病藥，可用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。但是對(duì)于該藥物的有效性，不論在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外均受到了部分學(xué)者的質(zhì)疑。

       其實(shí)，針對(duì)"九期一"的質(zhì)疑除了其本身臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面的原因外；更多的是阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)十分困難，鑒于中國(guó)在新藥研發(fā)領(lǐng)域的影響力，很多學(xué)者對(duì)于中國(guó)能在該領(lǐng)域取得突破性成果持懷疑態(tài)度。因?yàn)閾?jù)統(tǒng)計(jì)在過(guò)去20多年間，全球各大藥企在阿爾茲海默病新藥研發(fā)中共投入6000億美元，但各家藥企的320個(gè)藥物相繼宣告失敗。

       包括但不限于以下制藥巨頭均在AD藥物領(lǐng)域嘗到了敗果。2012年，輝瑞、強(qiáng)生和Elan制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茲海默癥藥物在臨床測(cè)試中的結(jié)果極差，宣布停止研發(fā)；2016年，禮來(lái)承認(rèn)花費(fèi)26年的新藥研發(fā)失??；2017年，默沙東宣告新藥試驗(yàn)終止；2018年，阿斯利康與禮來(lái)共同宣布，停止一種用于治療早期和輕度阿爾茨海默癥患者藥物的全球試驗(yàn)。

       阿爾茲海默癥藥物的開(kāi)發(fā)之所以如此困難，主要是因?yàn)槟壳皩?duì)于該病的認(rèn)識(shí)并不是十分透徹。既往隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，醫(yī)學(xué)界提出了"淀粉樣蛋白假說(shuō)"，該假說(shuō)認(rèn)為阿爾茨海默癥的病理變化主要是因?yàn)榇竽Xβ淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ蛋白)沉積形成老年斑(Plaque)，Tau蛋白過(guò)度磷酸化造成神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)以及神經(jīng)元丟失，并伴隨膠質(zhì)細(xì)胞增生，最后導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

       圖1. 淀粉樣蛋白假說(shuō)[1]

       β淀粉樣蛋白是一種出現(xiàn)在AD患者腦內(nèi)的神經(jīng)**蛋白，曾長(zhǎng)期被人們視為引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和繼發(fā)性認(rèn)知障礙的罪魁禍?zhǔn)?。然而，隨著眾多阻斷Aβ的小分子藥物和抗體在AD藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的失敗，"淀粉樣蛋白假說(shuō)"的真實(shí)性越來(lái)越受到相關(guān)科學(xué)家的質(zhì)疑。

       但就在人們即將對(duì)"淀粉樣蛋白假說(shuō)"失去信心的時(shí)候，原本已被判失敗的渤健（Biogen）與衛(wèi)材（Eisai）開(kāi)發(fā)的Aβ人單克隆抗體Aducanumab卻出現(xiàn)了反轉(zhuǎn)性結(jié)果，基于這一結(jié)果渤健與衛(wèi)材提交了Aducanumab在美國(guó)的上市申請(qǐng)。

       AD新藥Aducanumab開(kāi)發(fā)幾經(jīng)波折

       Aducanumab是一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體,它能有選擇性地與患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合。2019年3月，渤健發(fā)布了兩項(xiàng)針對(duì)阿茲海默癥輕度認(rèn)知障礙患者的全球III期臨床研究（ENGAGE研究和EMERGE研究）的初步中期分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)表明Aducanumab未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，在此結(jié)果的基礎(chǔ)上渤健宣布并停止了該藥的開(kāi)發(fā)。

       然而，在后續(xù)的數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，高劑量Aducanumab治療的亞組患者AD病情明顯改善。在2019年10月下旬，渤健宣布在與美國(guó)FDA對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步討論并分析后，得出了反轉(zhuǎn)性結(jié)果。其中，EMERGE研究到了主要終點(diǎn)，Aducanumab減少了AD患者的認(rèn)知下降，數(shù)據(jù)具有顯著的臨床意義。

       2019年12月，渤健發(fā)布了EMERGE研究和ENGAGE研究的詳細(xì)分析數(shù)據(jù)。在EMERGE研究78周的觀察時(shí)間中，接受高劑量Aducanumab治療的患者達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。與安慰劑組相比，接受高劑量Aducanumab治療的患者臨床癡呆評(píng)定量表CDR-SB（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes）評(píng)分降低了23%；此外，次要研究終點(diǎn)簡(jiǎn)易**狀態(tài)檢查表MMSE（Mini-Mental State Examination）評(píng)分降低15%；AD評(píng)定量表的認(rèn)知分量表（ADAS-Cog 13）和日常生活能力量表（ADCS-ADL-MCI）評(píng)分則分別降低27%和40%。上述數(shù)據(jù)表明，相比安慰劑組，接受高劑量Aducanumab治療的患者在認(rèn)知和功能（如記憶力、方向和語(yǔ)言）方面有顯著提升，日常生活活動(dòng)也表現(xiàn)出受益。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，此類患者腦脊液中Tau蛋白病理和神經(jīng)退化性病變的生物標(biāo)志物也有所減少。

       圖2. EMERGE和ENGAGE研究結(jié)果 來(lái)源：渤健官網(wǎng)

       然而，在渤健又對(duì)ENGAGE研究進(jìn)行了重新分析后，其結(jié)果卻沒(méi)能像EMERGE研究一樣表現(xiàn)出顯著的臨床意義。EMERGE與ENGAGE臨床試驗(yàn)在理論上設(shè)計(jì)完全相同的，實(shí)驗(yàn)人數(shù)及受試者分布上無(wú)明顯差異，但兩個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)卻得出了完全不同的結(jié)果。分析可能造成這種差異的原因，渤健認(rèn)為這可能與給藥劑量的變化有關(guān)。

       在渤健前期的EMERGE與ENGAGE研究中，攜帶ApoE ε4等位基因的患者（ApoE ε4+）接受的Aducanumab最高劑量為6 mg/kg；而ApoE ε4-的患者可以接受的最高劑量為10 mg/kg。但在后期修改的方案（Protocol Version 4, Pv4）中，ApoE ε4+的患者也可以接受最高劑量為10 mg/kg的Aducanumab的治療，這造成了ApoE ε4+的患者前后接受的Aducanumab劑量并不統(tǒng)一。另外，由于EMERGE和ENGAGE兩項(xiàng)研究在招募速度上的差異，導(dǎo)致在兩項(xiàng)研究的高劑量組中，接受10 mg/kg的Aducanumab治療的患者比例有顯著差別。其中，在EMERGE研究的高劑量組中，有76 %的患者接受了14次10 mg/kg的完整治療；而在ENGAGE研究的高劑量組中有62 %的患者，這是這兩組患者之間的一個(gè)重要不同之處，也許是導(dǎo)致數(shù)據(jù)差異的根本原因。

       然后，渤健分析了在新版方案的流程下（Post-PV4），即入組的高劑量患者均能夠接受10 mg/kg的Aducanumab治療的亞組人群后，發(fā)現(xiàn)EMERGE與ENGAGE研究中高劑量組患者的CDR-SB評(píng)分分別較安慰劑組降低了30 %和27 %。這些數(shù)據(jù)表明，不論在EMERGE和ENGAGE組中，持續(xù)接受10 mg/kg劑量的Aducanumab治療的患者能夠獲得AD疾病進(jìn)程的減緩。基于上述研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，渤健認(rèn)為10 mg/kg劑量的Aducanumab能夠顯著改善AD患者的認(rèn)知能力。

       今年7月初，渤健與衛(wèi)材向美國(guó)FDA提交Aducanumab的BLA。11月4日，F(xiàn)DA在針對(duì)Aducanumab兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的內(nèi)部審查中給出了積極意見(jiàn)；然而，11月6日在FDA針對(duì)Aducanumab召開(kāi)的外部專家咨詢委員會(huì)上，幾乎所有外部專家都給Aducanumab給出了負(fù) 面 評(píng)價(jià)。雖然并沒(méi)有法規(guī)要求FDA需要遵循專家組的意見(jiàn)決定一款藥物上市與否，但是這些否定意見(jiàn)一定會(huì)對(duì)FDA是否批準(zhǔn)Aducanumab上市產(chǎn)生重大影響。

       結(jié)語(yǔ)

       FDA對(duì)Aducanumab的上市做出何種決定目前尚不得而知，但是可以想象到，不論哪種決定，對(duì)阿爾茨海默癥（AD）藥物的開(kāi)發(fā)均將產(chǎn)生重大的影響。

       如果獲得批準(zhǔn)，Aducanumab 將成為近二十年來(lái)真正意義上第一個(gè)獲得國(guó)際承認(rèn)的新的阿爾茨海默癥治療藥，并且是第一個(gè)通過(guò)靶向消除 β-淀粉樣蛋白而緩解認(rèn)知下降或阻止阿爾茨海默癥進(jìn)展的藥物，有此先例后續(xù)企業(yè)也將更有勇氣有動(dòng)力去開(kāi)發(fā)這一領(lǐng)域的藥物；而如果Aducanumab的上市申請(qǐng)不被許可，這將是對(duì)所有正在涉足或者試圖涉足這一領(lǐng)域藥物的一次重大打擊，畢竟這是目前在研AD藥物離上市最近的一次，這一結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致藥企在進(jìn)入阿爾茨海默癥藥物領(lǐng)域時(shí)更加慎重，甚至放棄在這一領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)。

       當(dāng)然，江山代有才人出，藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域也是如此。不論此次Aducanumab的上市之路如何，可以相信只要阿爾茨海默癥不被人類攻克，就會(huì)一直有源源不斷的新藥在攻克阿爾茨海默癥這條路上涌現(xiàn)，有效藥物的出現(xiàn)只是時(shí)間長(zhǎng)短的問(wèn)題而已。

       值得一提的是，就在近日 "九期一"甘露特鈉膠囊已經(jīng)正式在美國(guó)啟動(dòng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)的患者入組工作。離開(kāi)國(guó)內(nèi)主場(chǎng)去國(guó)際舞臺(tái)上驗(yàn)證相關(guān)藥物的有效性，綠谷制藥可謂信心與勇氣二者皆足，在此期待其取得積極的結(jié)果。

       參考來(lái)源：

       [1] The Amyloid Hypothesis of Alzheimer Pathogenesis

       [2] 渤健官網(wǎng)