Alnylam是RNAi治療領域的全球領導者，已推出了2款RNAi藥物（Onpattro、Givlaari），另有2款RNAi藥物（lumasiran及諾華合作產品inclisiran）目前正在接收監(jiān)管機構的審查，其管線中還有多款產品處于后期臨床開發(fā)階段。
近日，該公司在11月13-17日舉行的美國心臟協會（AHA）2020年科學會議上公布了在研RNAi藥物ALN-AGT一項正在進行的I期研究的陽性中期數據。ALG-AGT是一種在研的、皮下注射給藥的、靶向肝 臟表達的血管緊張素原（AGT）的RNAi療法，目前正開發(fā)用于治療高血壓。
會上公布的是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量（SAD）研究，正在評估ALN-AGT在輕度或中度高血壓患者中的安全性、耐受性以及初步的藥代動力學和藥效學。入組研究的患者（N=60）平均年齡為52歲（35-65歲），平均基線24小時收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）分別為139（標準差[SD]+/-8）毫米汞柱（mm-Hg）和86（SD+/-7）毫米汞柱。研究中，患者被納入10mg、25mg、50mg、100mg、200mg劑量ALN-AGT的遞增劑量隊列（N=12/隊列；ALN-AGT:安慰劑以2:1比例進行隨機化分組)。
AHA會上公布的數據截止日期為2020年9月16日。數據顯示，與安慰劑相比，接受ALN-AGT治療的患者血清AGT（所有血管緊張素肽的唯一前體，包括強效血管收縮劑血管緊張素II）呈劑量依賴性降低。
在200mg劑量隊列中，8周時AGT平均減少（+/-標準誤差[SE]）為94.9+/-1.6%。在單次給藥100或200mg劑量后，觀察到血清AGT降低＞90%持續(xù)至12周，其中200mg劑量時AGT下降高達97.6%。AGT降低的持久性支持每季度一次給藥，甚至可能更低頻率給藥。
血壓（BP）控制欠佳是心腦血管疾病最常見的危險因素，也是慢性腎 臟疾病進展的主要原因。在I期研究中，伴隨著血清AGT水平的降低，觀察到血壓下降：通過動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）測得的數據，接受100或200mg劑量的隊列，在第8周時觀察到平均24小時SBP下降超過10毫米汞柱。
在200mg劑量時，第8周時平均BP降低（+/-SE）：SBP為11.0+/-2.4毫米汞柱，DBP為7.7+/-1.1毫米汞柱。在SBP和DBP中觀察到的最大降低分別為19.0毫米汞柱和12.3毫米汞柱。
研究中，ALN-AGT表現出良好的耐受性和可接受的安全性，支持進一步繼續(xù)開發(fā)。大多數不良事件（AE）嚴重程度為輕或中度，無需干預即可解決，最常見的不良事件包括40例接受ALN-AGT治療的患者中有5例（12.5%）出現輕微和短暫的注射部位反應。
血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、血清肌酐或血清鉀沒有臨床意義的升高，也沒有患者需要對低血壓進行干預。沒有發(fā)生與治療相關的嚴重不良事件、死亡或導致退出研究的不良事件。
高血壓是一種復雜的多因素疾病，臨床定義為SBP超過130毫米汞柱或DBP超過80毫米汞柱。在過去幾十年來，高血壓治療領域一直缺乏創(chuàng)新。盡管有可用的抗高血壓藥物，但仍有大約一半的高血壓患者血壓控制欠佳，因此迫切需要新的治療方法，以提高患者的治療依從性，并在給藥間隔期間持續(xù)控制血壓。
ALN-AGT是一種皮下注射、靶向AGT的RNAi療法，用于醫(yī)療需求高度未滿足的人群治療高血壓。AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）中最上游的前體，RAAS是一種級聯反應，在血壓調節(jié)中起著重要作用，抑制RAAS已被證實具有降壓作用。
ALN-AGT可抑制肝 臟中AGT的合成，導致AGT蛋白和血管收縮血管緊張素（Ang）II的持續(xù)降低。ALN-AGT采用了Alnylam專有的增強穩(wěn)定化學（ESC+）GalNAc偶聯技術，使皮下給藥具有更高的選擇性和更廣泛的治療指數。ALN-AGT的安全性和有效性尚未得到FDA、EMA或任何其他監(jiān)管機構的評估。
ALN-AGT作用機制
來自I期研究的初步結果，支持了ALN-AGT作為一種治療高血壓新方法的潛力。通過RNAi介導的AGT沉默來阻斷所有血管緊張素肽的來源，ALN-AGT具有延長藥效作用、降低給藥頻率、持續(xù)降低血壓的潛力，這有助于患者達到并維持他們的血壓目標，從而減少其患心血管疾病的風險，而無需每天服用多種藥物。
哈佛大學布萊根婦女醫(yī)院心血管科心肌病和心力衰竭項目主任、哈佛大學醫(yī)學院副教授Akshay Desai博士評論稱：“高血壓被認為是心血管疾病的一個可改變的危險因素，也是全世界死亡和殘疾的主要原因。盡管有有效的抗高血壓治療方法，但在臨床實踐中，按指南推薦的血壓目標進行治療仍不理想。雖然許多因素可能是造成這種治療差距的原因，但患者的高藥片負擔和對處方療法依從性的不一致可能起著重要作用。來自I期研究的中期結果表明，ALN-AGT單次皮下注射后可使血壓持續(xù)下降達3個月，具有劑量依賴性，這可能為確保更好的治療依從性和改善血壓控制提供一個新途徑。進一步研究以確定這種方法的安全性和臨床療效非常有必要。”
文章參考來源：Alnylam Pharma's hypertension candidate shows encouraging action in early-stage study
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