繼前不久“恩格列凈”核心專利于國內(nèi)全部無效后，腫瘤領(lǐng)域重磅炸 彈“索拉非尼”的重要專利也于近期被宣告無效。決定一出，自然引發(fā)了行業(yè)的極大關(guān)注。但實際上不同的是，本次無效的專利為組合物專利，且尚有近5年保護期，故原研公司起訴的概率極高，未來走向?qū)嶋H尚不明確。下面將主要從市場環(huán)境和專利技術(shù)兩個角度，來分析本次索拉非尼組合物專利的無效。

       1、索拉非尼——經(jīng)典的重磅炸 彈品種

       甲苯磺酸索拉非尼，由拜耳和奧尼克斯（后被安進收購）聯(lián)合開發(fā)，為一種多激酶抑制劑，臨床用于治療不能切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、漸進性、分化型并且難以用**碘治療的甲狀腺癌。

       2005年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2006年獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2008年獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名Nexavar®。該品種上市僅1年即2006年的全球銷售額已＞1億美元，2011年升級為重磅炸 彈品種，且近10年原研品種的全球銷售額均＞10億美元。

       2、國內(nèi)對于該品種的青睞

       2006年，拜耳公司即以化藥1.1類進口申請獲得了我國國內(nèi)的批準(zhǔn)進口。而國內(nèi)藥企對該品種也相繼進行了大量的仿制，如江蘇豪森最早于2013年以“3+6”提交申請；隨后，齊魯安替、四川科倫、石藥中奇、山東羅欣、正大天晴、重慶圣華曦、重慶凱琳、億騰藥業(yè)、開封制藥、重慶藥友、輔仁藥業(yè)、杭州中美華東、江蘇嘉逸、重慶西南制藥二廠、江西山香藥業(yè)、北京亞寶等企業(yè)均對該品種進行仿制申報。

       3、原研公司對該品種的專利保護

       索拉非尼相關(guān)專利的首次申請為1999年，1999-2004年期間主要為原研公司拜耳的專利申請；該品種自2005年上市后，2005-2014年期間涉及該品種的專利申請數(shù)量迅速攀升，如2012年的全球申請數(shù)量即達到了129件。

       1999-2003年，該品種涉及的專利申請大都為化合物申請，尤其是拜耳公司對其核心化合物及其衍生物進行了嚴密的布局；2004后對其外圍專利進行了大量的布局，主要涉及藥效、組合物、新用途、制劑、晶型、制備方法，等等。

       4、本次被無效掉的組合物專利

       本次發(fā)起無效請求的公司為重慶藥友，目標(biāo)為索拉非尼的組合物專利《用于治療癌癥的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的藥物組合物》，決定號46292，法律依據(jù)為專利法第22條第3款~即創(chuàng)造性問題。

       PS：無效專利的專利號為200680007187.1，優(yōu)先權(quán)日為2005年03月07日，申請日為2006年02月22日，授權(quán)公告日為2016年03月16日；專利權(quán)人為拜爾健康護理有限責(zé)任公司。

       5、組合物專利-無效過程

       請求人——重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，于2019年11月26日向國知局提出無效宣告請求。該無效請求是基于在先無效宣告程序，即39502號無效決定所提交的權(quán)利要求書修改文本基礎(chǔ)上進行再次請求，并提出了21條無效申請證據(jù)。

       經(jīng)形式審查合格后，國知局于2019年12月05日受理了上述無效宣告請求并將無效宣告請求書及證據(jù)副本轉(zhuǎn)給了專利權(quán)人，同時成立合議組對本案進行審查。

       針對上述無效宣告請求，專利權(quán)人于2020年01月20日提交了意見陳述書、經(jīng)修改的權(quán)利要求書（共8項），該權(quán)利要求書與專利權(quán)人在第39502號無效決定中提交的權(quán)利要求書修改文本完全相同。專利權(quán)人同時還提交了4條反證。

       2020年03月09日合議組將專利權(quán)人于2020年01月20日提交的意見陳述書及附件轉(zhuǎn)給了請求人，要求其在指定期限內(nèi)答復(fù)；合議組于2020年07月03日向雙方當(dāng)事人發(fā)出了口頭審理通知書，定于2020年07月22日以遠程審理的方式舉行口頭審理；專利權(quán)人于2020年07月21日提交了相關(guān)反證，口頭審理前合議組將其轉(zhuǎn)送給請求人。

       口頭審理結(jié)束后，請求人和專利權(quán)人分別于2020年07月29日提交了口頭審理代理詞，重申了口頭審理中陳述的意見。至此，合議組認為本案事實已經(jīng)清楚，可以作出審查決定。

       6、無效決定理由

       權(quán)利要求1是一個專利權(quán)利要求的重中之重，一旦動搖，全盤不穩(wěn)甚至全部毀滅。其主要涉及“區(qū)別技術(shù)特征”、“實際解決的技術(shù)問題”、“是否顯而易見”、“預(yù)料不到的技術(shù)效果”，等等；下面將逐一對本次無效案件進行詳述。

       1、區(qū)別技術(shù)特征

       結(jié)合請求人和專利權(quán)人確認，權(quán)利要求1和證據(jù)11相比，二者涉及的活性劑均為索拉非尼甲苯磺酸鹽，涉及的劑型均為片劑；雖然權(quán)利要求1限定了“所述組合物為速釋片劑”，但是其并不構(gòu)成權(quán)利要求1和證據(jù)11的區(qū)別特征。

       2、實際解決的技術(shù)問題

       涉案專利主張其要解決的技術(shù)問題和相應(yīng)技術(shù)效果，包括如下兩方面：

       A、片劑性能方面~具有良好的生物利用度，并達到有效的血漿水平，良好的釋放特性、高度的穩(wěn)定性和足夠的硬度；

       B、患者順應(yīng)性方面~所述片劑具有允許良好吞咽組合物的尺寸，服用簡單并能保持高度的順應(yīng)性。

       基于所述區(qū)別特征和以上對技術(shù)效果的論述，可以確定權(quán)利要求1相對于證據(jù)11實際解決的技術(shù)問題為提供了一種服用簡單、高度順應(yīng)性、符合制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體配方的片劑。

       3、是否顯而易見

       在證據(jù)11的基礎(chǔ)上，依據(jù)證據(jù)2、21的記載，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以知道采用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段，例如加水粘合劑、潤滑劑、采用濕法制粒、控制顆粒中的水分等來克服活性劑成分本身的性質(zhì)例如可壓性問題從而能夠制備高載藥量的片劑。涉案專利說明書的片劑制備中也加入了粘合劑、潤滑劑，采用了濕法制粒、控制顆粒水分，然后壓片，其并未超出本領(lǐng)域公知常識的教導(dǎo)范圍。

       證據(jù)11還公開了作為片劑口服給藥后，BAY43-9006的吸收相對較慢，可能是由于其在胃腸道中溶出較慢。由此可見，證據(jù)11給出了以片劑口服后活性劑在胃腸道中溶出較慢的教導(dǎo)，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機去改善所述片劑體內(nèi)的胃腸道的溶出。

       為了解決證據(jù)11中片劑在體內(nèi)胃腸道溶出較慢的問題，依據(jù)證據(jù)3的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然有動機去將原料微粉化來改善片劑在胃腸道的溶出，并根據(jù)實際需要調(diào)整活性劑微粉化粒徑范圍至區(qū)別特征相關(guān)限定的粒徑范圍。涉案專利采用微粉化的目的與其在證據(jù)3中發(fā)揮的作用一致，沒有超出現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的一般范圍。

       對于反證5所記載的粒徑減小的不利影響，本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)公知常識知道如何克服其影響，并不會成為技術(shù)障礙，而且涉案專利所采取的技術(shù)手段也表明其并未超出本領(lǐng)域常識的一般教導(dǎo)。

       4、預(yù)料不到的技術(shù)效果

       權(quán)利要求1的體外釋放、穩(wěn)定性和硬度數(shù)據(jù)均在有關(guān)制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)，而證據(jù)11的片劑作為I期臨床試驗使用的片劑，相應(yīng)指標(biāo)也應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因而權(quán)利要求1的片劑和證據(jù)11的片劑均符合有關(guān)制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時鑒于涉案專利沒有提供體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)證明所述片劑在體內(nèi)和臨床效果方面優(yōu)于證據(jù)11的片劑，僅依靠體外釋放、穩(wěn)定性和硬度數(shù)據(jù)，無法看出涉案專利片劑的技術(shù)效果相對于證據(jù)11的片劑有何種改進。因此，涉案專利并未取得預(yù)料不到的技術(shù)效果。

       5、結(jié)論

       基于證據(jù)11、證據(jù)20和以上公知常識（證據(jù)12、證據(jù)3、證據(jù)16和證據(jù)17）的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員獲得權(quán)利要求1的技術(shù)方案是顯而易見的，其效果也是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)料的，權(quán)利要求1不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。

       6、最終決定

       宣告200680007187.1號發(fā)明專利權(quán)全部無效。當(dāng)事人對本決定不服的，可以根據(jù)專利法第46條第2款的規(guī)定，自收到本決定之日起三個月內(nèi)向北京知識產(chǎn)權(quán)法院起訴。根據(jù)該款的規(guī)定，一方當(dāng)事人起訴后，另一方當(dāng)事人作為第三人參加訴訟。

       7、小結(jié)

       首先，索拉非尼這個品種作為被專利無效的目標(biāo)，實際上是本領(lǐng)域可預(yù)測到的。其次，一般情況仿制公司的主要針對目標(biāo)是化合物專利和晶型專利，本次組合物專利也被打掉，這樣的案件相對不多，所以更有內(nèi)容可看。再次，創(chuàng)新藥的知識產(chǎn)權(quán)保護已經(jīng)越發(fā)艱難了，國內(nèi)一些創(chuàng)新藥已經(jīng)遭遇專利無效的進攻，且這種趨勢于未來將會更加嚴重，新藥公司必須要加大自己品種的保護力度，以減少開發(fā)風(fēng)險。但綜上，只有經(jīng)歷了上述過程，國內(nèi)的創(chuàng)新藥才能真正的走出國門，才能進一步經(jīng)歷全球市場的考驗。

       參考資料：

       1. http://reexam-app.cnipa.gov.cn

       2. http://www.cde.org.cn/

       3. Chinese Journal of New Drugs . 2015.

       4. Pharmacodia date.