生長激素缺乏癥即人們常說的侏儒癥，是由于腦垂體的生長激素分泌功能障礙引起的。生長激素缺乏癥會影響兒童的身體發(fā)育，比如比同齡兒童身高矮、體重輕等。未接受治療的患有生長激素缺乏癥的兒童生長發(fā)育受損、脂肪含量增加、肌肉量減少和骨密度下降，并導致心血管疾病風險增加。
根據(jù)中華醫(yī)學會的數(shù)據(jù)顯示，目前中國矮身材兒童的數(shù)量近4000萬，存量巨大，而4-15歲需要治療的患兒大約700萬名左右，但是目前每年就診的患者數(shù)量不到30萬名，真正接受治療的患者不足3萬名，藥物治療滲透率不到1%，相對于歐美發(fā)達國家10%以上的滲透率具有巨大提高空間，重組人生長激素在國內(nèi)市場具備巨大的潛在空間。
長效生長激素年化費用近20萬
目前，兒童生長激素缺乏癥患者的常用藥物為重組人生長激素，包括粉針、水針和長效劑型，其中短效生長激素的具體治療方案為：每周接受6-7次生長激素替代治療，皮下注射劑量為22-35μg/kg/d（0.16-0.24mg/kg/周）或者按照每周每平方米體表面積12IU（4mg）的劑量進行靜脈注射，直至骨骺線閉合。長效生長激素的推薦使用劑量為0.2mg/kg/次，每周皮下注射給藥1次。從藥品招標信息得知，生長素粉針年化費用近1.9萬元，水針年化費用在4.2萬元左右，而長效劑型的年化費用在19.6萬元左右。
兒童作為重組人生長激素的主要治療對象，采用上述每日注射的治療方案容易造成兒童患者生理上的不適以及心理上的恐懼，從而對治療產(chǎn)生排斥心理，治療依從性相對較差。另有研究表明，一周若跳過1-2次注射將會明顯降低治療效果，因此，目前市場上迫切需要長效生長激素的研發(fā)，長效生長激素與短效的生長激素治療效果相同，但會降低注射的頻率，患者依從性更高。
目前，國內(nèi)唯一上市的長效生長激素制劑為2014年獲批的金賽藥業(yè)的聚乙二醇重組人生長激素注射液，根據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，目前該長效制劑的銷售額約占整個生長激素市場的11%，但因其單價較高，故目前長效制劑的銷量并不高。
60億美元！2030年全球兒童生長激素缺乏癥治療市場規(guī)模
根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)顯示（如下圖所示），2018-2030年，全球兒童生長激素缺乏癥的治療的市場規(guī)模均按照年復合增長率6.4%遞增，預計到2030年全球兒童生長激素缺乏癥的治療的市場規(guī)模將達到60億美元。另外，中國兒童生長激素缺乏癥的治療的市場規(guī)模在2014-2018年按照年復合增長率33.5%遞增，2018-2030年中國市場規(guī)模預計按照15.7%遞增，預計2030年中國兒童生長激素缺乏癥的治療的市場規(guī)模也將達到32億美元，約合人民幣221.36億元人民幣。
圖1 全球兒童生長激素缺乏癥治療市場規(guī)模
（2014-2030E）
數(shù)據(jù)來源：天境生物招股說明書
圖2中國兒童生長激素缺乏癥治療市場規(guī)模
（2014-2030E）
數(shù)據(jù)來源：天境生物招股說明書
11個長效生長激素藥物在研，2款已遞交上市申請
目前，全球關于生長激素的主要研發(fā)趨勢為長效劑型的生長激素，已經(jīng)獲批上市并仍然在市場銷售的長效劑型的生長激素包括2014年在中國獲批的金賽藥業(yè)研發(fā)的聚乙二醇重組人生長激素注射液以及2020年9月在美國獲批的諾和諾德研發(fā)的Somapacitan。
Somapacitan采用生長激素白蛋白綁定技術，通過在重組人生長激素骨架上的單位點突變，使終端脂肪酸與白蛋白之間形成非共價結合，這一修飾方式能夠降低腎 臟排泄，延長體內(nèi)的半衰期，從而形成長效劑型的生長激素。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)，目前，Somapacitan已經(jīng)在中國獲得臨床試驗默示許可。金賽藥業(yè)研發(fā)的聚乙二醇重組人生長激素注射液是由重組人生長激素與分支型PEG組成的共價偶聯(lián)物，所使用的重組人生長激素是通過基因重組大腸桿菌分泌型表達技術生產(chǎn)，而后通過PEG對其進行修飾形成，能夠延長其在人體血液中的半衰期，減少注射頻率，提高患者的依從性，從而提高治療效果。
目前，全球處于臨床在研狀態(tài)的長效生長激素藥物有11個，其中，2個已經(jīng)遞交上市申請；2個項目臨床III期已經(jīng)完成；2個項目仍處于臨床III期進行中，其余項目的臨床狀態(tài)如下表所示。
表1 全球臨床在研的長效生長激素藥物
數(shù)據(jù)來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺/ClinicalTrials、藥智數(shù)據(jù)
Somavaratan（VRS-317）、Somatrogon（MOD-4023）、ACP-011采用了蛋白質融合/共軛技術。VRS-317是VersartisInc公司研發(fā)的一種重組人生長激素的融合蛋白，該藥物使用了一種專有的半衰期延長技術，稱為XTEN，由AmunixOperating,Inc授權使用，該技術在重組人生長激素分子的C末端和N末端分別融合了一段親水氨基酸序列。
ACP-011即TransCon人生長激素，是全球唯一采用“暫時連接（TransientConjugation）”專利技術設計的人生長激素前藥。該藥物的作用機制有別于其它技術的長效生長激素類似物。其可以保證在人體內(nèi)持續(xù)7天釋放未經(jīng)修飾的、具有活性的人生長激素，確保具有活性的人生長激素在體內(nèi)的組織分布和每日一次的重組生長激素（rhGH）保持一致。
Somatrogon（MOD-4023）采用了共軛技術將人絨毛膜促性腺激素（hCG）的羧基端肽（CTP）連接到重組人生長激素分子上。研究顯示含有CTP的融合蛋白半衰期增長，因此，在重組人生長激素的C末端肽上融合了2個CTP，形成了一種新化學結構的人生長激素。
TV1106采用生長激素白蛋白綁定技術將人生長激素與人白蛋白N末端融合形成的一種具有共軛結構的生長激素物質，在血液中具有更長的清除期。
HM10560A采用了LAPSCOVERY（長效蛋白質/多肽發(fā)現(xiàn)平臺技術），將人lgD和lgG4的Fc片段與重組人生長激素結合，形成一種長效的融合蛋白，可以啟動B族淋巴細胞內(nèi)的Janus激酶2磷酸化。
總結
目前，國內(nèi)關于生長激素的主要研發(fā)趨勢已逐步趨向為長效劑型的生長激素，其中，進展最快的在研長效生長激素為安科生物的PEG化重組人生長激素注射液和維昇藥業(yè)的TransCon生長激素（ACP-011），目前處于臨床III期。
由此可見，國內(nèi)的生長激素將從普通注射液向長效生長激素劑型發(fā)展。尤其是諾和諾德、安科生物、廈門特寶和維昇藥業(yè)將成為沖擊金賽藥業(yè)的國內(nèi)生長激素長效劑型市場地位的主要競爭對手，而輝瑞布局的長效生長激素未來也可能布局中國市場，擠入國內(nèi)長效生長激素的市場競爭，未來長效型生長激素高端治療領域將打破長春金賽一家獨大的局面，形成多家共同瓜分市場的局面，同時，多個參與者進入市場后，也必然將迎來長效生長激素年治療費用的下降，從而進一步擴大長效生長激素的市場規(guī)模。
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