曲妥珠單抗——HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的用藥“金標(biāo)準(zhǔn)”
曲妥珠單抗（英文名為Trastuzumab，商品名為赫賽?。怯苫蛱┛耍_氏的子公司）研發(fā)的一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，其與腫瘤細(xì)胞上的HER2結(jié)合并介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）。于1998年9月25日獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，2000年8月28日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)，2001年4月22日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)，2002年9月5日獲得中國(guó)食f品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，并由羅氏（美國(guó)的基因泰克，日本的中外制藥）在美國(guó)、歐洲、日本和中國(guó)市場(chǎng)銷售。
曲妥珠單抗作為抗HER2單克隆抗體靶向HER2，通過(guò)將自身附著在HER2上來(lái)阻止人體表皮生長(zhǎng)因子在HER2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并可以刺激人體自身的免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞，其作用機(jī)理包括：1）抗HER2單抗可以結(jié)合HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，并且在與受體結(jié)合后，下調(diào)HER2的表達(dá)；2）與HER2結(jié)合后，抗HER2單抗下調(diào)了PI3K通路信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞周期進(jìn)展的下游介質(zhì)，例如細(xì)胞周期蛋白D1；3）抗HER2單抗不僅抑制HER2信號(hào)傳導(dǎo)途徑，還引發(fā)針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)細(xì)胞的免疫介導(dǎo)的應(yīng)答。
根據(jù)藥智數(shù)據(jù)檢索得到曲妥珠單抗最新的中國(guó)說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的適應(yīng)癥為：1）HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2）乳腺癌的輔助治療：本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療。3）HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
目前，曲妥珠單抗已被國(guó)內(nèi)外乳腺癌診療指南推薦用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者各階段的治療，成為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者全程規(guī)范化治療公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”用藥。
我國(guó)乳腺癌治療藥物市場(chǎng)“喜憂參半”
乳腺癌（Breast Cancer）是女性第一高發(fā)的惡性腫瘤，我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病高峰年齡為45-54歲，相比于歐美國(guó)家要提前10年左右。據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)女性乳腺癌新發(fā)病人數(shù)為30.4萬(wàn)例，發(fā)病率為45.29/10萬(wàn)，死亡率為10.50/10萬(wàn)。特別是在每年新發(fā)乳腺癌病例中，約3%-10%的婦女在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。即使是早期患者中，也有30%-40%可發(fā)展為晚期，5年生存率僅為20%。我國(guó)晚期乳腺癌的診療形勢(shì)十分嚴(yán)峻。
伴隨乳腺癌分子生物學(xué)的研究的不斷深入，根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2、Ki-67這四種指標(biāo)，乳腺癌可以被分為5種分子亞型（具體原則如下表所示）：luminal A型、luminal B型（HER2陰性）、三陰型、HER2陽(yáng)性（HR陰性）、HER2陽(yáng)性（HR陽(yáng)性），其中HER2過(guò)表達(dá)型在所有乳腺癌中占比20%-25%，這種類型的乳腺癌通常具有較高的臨床及病理分期和較差的預(yù)后。
根據(jù)三生國(guó)健科創(chuàng)版上市招股說(shuō)明書(shū)中引用的Frost & Sullivan報(bào)告，中國(guó)抗HER2單抗藥物市場(chǎng)從2014年的約14億元增長(zhǎng)至2018年的約32億元，期間年復(fù)合增長(zhǎng)率為23.9%。隨著乳腺癌新藥的加速上市，預(yù)計(jì)該市場(chǎng)在2023年可達(dá)到約94億元的市場(chǎng)規(guī)模，2018年至2023年的年復(fù)合增長(zhǎng)率約為23.9%，并由2023年以約5.3%的年復(fù)合增長(zhǎng)率繼續(xù)增長(zhǎng)至2030年的約136億元。
中國(guó)曲妥珠單抗生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)格局
根據(jù)檢索，目前國(guó)內(nèi)僅有1個(gè)復(fù)宏漢霖研發(fā)的曲妥珠單抗生物類似藥已經(jīng)獲批上市，值得注意的是，三生國(guó)健所研發(fā)的重組抗HER2人源化單克隆抗體伊尼妥單抗也已經(jīng)于2020年獲批上市，但根據(jù)三生國(guó)健所招股說(shuō)明書(shū)中披露的內(nèi)容，其不屬于曲妥珠單抗的生物類似藥。
另外，國(guó)內(nèi)共有7個(gè)曲妥珠單抗的生物類似藥處于III期臨床進(jìn)行中的階段。
市場(chǎng)準(zhǔn)入政策利好，生物類似藥將迎來(lái)春天
曲妥珠單抗于2017年談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄，每單位價(jià)格從24500元下降至7600元，降幅達(dá)到69%，并于2018年11月獲準(zhǔn)被納入國(guó)家基本藥物目錄。2019年曲妥珠單抗談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄，每單位價(jià)格從7600元下降至5500元，同時(shí)限制以下情況方可支付：1）HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者的輔助和新輔助治療，支付不超過(guò)12個(gè)月；3）HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者。
截至2021年1月27日，中國(guó)已獲批并銷售的曲妥珠單抗僅有原研藥赫賽汀以及2020年由復(fù)宏漢霖研發(fā)的中國(guó)首 個(gè)上市的曲妥珠單抗生物類似藥。
另外，根據(jù)國(guó)家醫(yī)療保障局于2020年7月15-16日召開(kāi)的關(guān)于生物制品（含胰島素）和中成藥集中采購(gòu)工作聽(tīng)取專家意見(jiàn)和建議的座談會(huì)可知，目前部分單抗類品種已經(jīng)具備“1原研+2仿制”的集采條件，可能會(huì)率先選擇這部分品種進(jìn)行生物藥的集中采購(gòu)試點(diǎn)。值得注意的是，曲妥珠單抗目前僅有原研藥和復(fù)宏漢霖的生物類似藥獲批在中國(guó)上市，預(yù)計(jì)兩年內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局不會(huì)改變，因此進(jìn)入集中采購(gòu)可能還需要一段時(shí)間，并且隨著大多數(shù)的單抗藥物通過(guò)談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，以及生物類似藥的上市，價(jià)格大幅下降，基于單抗藥物相對(duì)于化學(xué)藥有較高的生產(chǎn)成本的情況下，即使進(jìn)入集中采購(gòu)，大幅降價(jià)的可能性也不大。
根據(jù)CDE于2020年7月20日發(fā)布的《注射用曲妥珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的通知，對(duì)于國(guó)外已上市的曲妥珠單抗生物類似藥，如申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)上市，可開(kāi)展一項(xiàng)橋接性的臨床有效性比對(duì)研究。因此，若曲妥珠單抗生物類似藥已經(jīng)在國(guó)外獲批上市，在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)可能相比同類在國(guó)外未上市的生物類似藥的進(jìn)展速度略快。
綜上所述，曲妥珠單抗生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)格局較為擁擠，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，但是曲妥珠單抗在國(guó)內(nèi)乳腺癌的治療地位比較穩(wěn)固，國(guó)內(nèi)整體市場(chǎng)空間巨大，此外，目前胃癌HER2檢測(cè)還需要繼續(xù)推廣，曲妥珠單抗在胃癌的治療中還存在很大的市場(chǎng)滲透空間。曲妥珠單抗進(jìn)入醫(yī)保后放量明顯，生物類似藥上市后也不需要過(guò)多進(jìn)行學(xué)術(shù)推廣，可謂機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。
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