由于生活方式的改變和老年化進(jìn)程的加速，全球二型糖尿病患病人數(shù)日益增加，相應(yīng)治療藥物領(lǐng)域也成為了一個(gè)巨大的市場(chǎng)，而自從2008年FDA對(duì)于二型糖尿病治療藥物推薦增加不會(huì)提高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估證據(jù)，這就需要更大型的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明，而使得較小的公司不會(huì)嘗試單獨(dú)打入糖尿病治療市場(chǎng)，與此同時(shí)，巨頭們也開始嘗試挖掘糖尿病藥物更廣的適應(yīng)癥。
GLP-1RA禮來與諾和諾德之爭(zhēng)
GLP-1受體激動(dòng)劑領(lǐng)域主要競(jìng)爭(zhēng)者為禮來和諾和諾德，兩個(gè)公司的產(chǎn)品在這一領(lǐng)域一直是你追我趕，禮來的杜拉魯肽（商品名為Trulicity®）于2014年上市，短短6年時(shí)間成為銷售額高達(dá)50億美元的重磅藥，一躍成為GLP-1類藥物銷售冠軍，超過了諾和諾德。而諾和諾德的單品已暫時(shí)落后于禮來，其2009年上市的利拉魯肽（商品名為用于糖尿病的Victoza和用于肥胖癥的Saxenda）曾經(jīng)是GLP-1類藥物銷售冠軍，2017年銷售額巔峰曾達(dá)到43.7億美元，但2020年的數(shù)據(jù)顯示，該藥品的市場(chǎng)已進(jìn)入下滑期。同樣是諾和諾德的索馬魯肽（商品有包括皮下注射的Ozempic和口服Rybelsus）增長(zhǎng)迅速，三年成長(zhǎng)為銷售額$3.72Bn的另一個(gè)重磅藥，該藥品有注射劑和口服制劑兩個(gè)劑型。
禮來下一個(gè)二型糖尿病管線的重磅產(chǎn)品會(huì)是Tirzepatide，現(xiàn)在已經(jīng)對(duì)索馬魯肽發(fā)出了強(qiáng)力挑戰(zhàn)。與GLP-1受體激動(dòng)劑不同的是，Tirzapatide具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動(dòng)作用。
2021年3月4日，禮來三期臨床Tizepatide與索馬魯肽頭對(duì)頭比的SURPASS-2獲得成功。Tirzepatide 5mg、10mg和15mg劑量的糖化血紅蛋白降幅分別為2.09%、2.37%和2.46%，超過索馬魯肽的1.86%。減重方面，三個(gè)劑量降低體重分別為7.8kg、10.3kg和12.4kg，超過索馬魯肽的6.2kg。對(duì)于糖化血紅蛋白低于5.7%的百分比，更是顯著高于索馬魯肽。從療效來看，隨著劑量的增加，Tirzepatide的療效更好。糖尿病治療中患者因副作用而不能堅(jiān)持治療已成為一個(gè)重要問題。例如，索馬魯肽與度拉糖肽的高劑量療效雖好，但多數(shù)患者更喜歡使用較低的劑量。就低劑量而言，Tirzepatide似乎比索馬魯肽效果更好。
Tirzepatide的三種試驗(yàn)劑量均能明顯降低血糖水平和體重。其最低的5mg劑量規(guī)格將被用來提交上市許可申請(qǐng)。上市后將可以平衡杜拉魯肽受到的索馬魯肽的沖擊。
當(dāng)糖尿病藥物不只用于糖尿病
諾和諾德主要收入來自于胰島素，包括速效、長(zhǎng)效和預(yù)混等，緊接著是GLP-1藥物，但胰島素銷售有所下降，部分原因是價(jià)格下降以及美國(guó)的新立法迫使公司向醫(yī)療保險(xiǎn)提供更大的折扣。
索瑪魯肽被認(rèn)為是最 強(qiáng)GLP-1RA，諾和諾德也會(huì)進(jìn)一步挖掘其更大的潛能。此前在2020年初索馬魯肽兩個(gè)劑型對(duì)于可以降低心血管事件的證據(jù)會(huì)穩(wěn)固在降糖藥物的地位，當(dāng)時(shí)FDA批準(zhǔn)Ozempic（索馬魯肽皮下注射劑）新適應(yīng)癥，用于降低成人2型糖尿病患者和其他心血管疾?。–VD）患者的心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)，包括心血管梗死、非致命性心臟病發(fā)作或非致命性卒中。同時(shí)更新了Rybelsus（口服索馬魯肽）降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)簽，PIONEER 6心血管結(jié)局試驗(yàn)表明，Rybelsus治療組較安慰劑能夠顯著降低患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.79）。
除此之外，在糖尿病領(lǐng)域，將繼續(xù)開展PIONEER系列試驗(yàn)，其中PIONEER Plus探索口服索馬魯肽高劑量25mg及50mgQD，SUSTAIN FORTE探索索馬魯肽注射劑高劑量2mg QW，同時(shí)還開展了FOCUS索馬魯肽皮下注射劑對(duì)T2D患者中糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響。
對(duì)于相關(guān)適應(yīng)癥也在大刀闊斧地進(jìn)行探索，對(duì)于糖尿病伴發(fā)其他疾病的患者開展大型臨床試驗(yàn)，包括伴發(fā)心血管事件或慢性腎病的二型糖尿病患者，開展名為SOUL的納入近萬人的大型臨床試驗(yàn)，僅伴發(fā)中重度慢性腎病的二型糖尿病患者，開展名為FLOW的臨床試驗(yàn)。
對(duì)于其他非糖尿病疾病，SELECT試驗(yàn)納入非糖尿病的肥胖患者，針對(duì)早期阿爾茲海默患者的III期試驗(yàn)也將開啟，NASH試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2021年也將啟動(dòng)。
離開與再拓展
賽諾菲在2019年12月，新任CEO上任后宣布停止在糖尿病與心血管新藥上的研究，轉(zhuǎn)向自身免疫和腫瘤領(lǐng)域。曾經(jīng)，糖尿病業(yè)務(wù)一直是賽諾菲最大的版塊之一，王牌產(chǎn)品Lantus（甘精胰島素）的銷售峰值曾一度超過70億美元，不過，它現(xiàn)在卻無奈要退出這一領(lǐng)域。賽諾菲的其它糖尿病藥品Lixisenatide（利西拉來）和Insulin Glulisine（谷賴胰島素），其銷售均看起來微乎其微，Lantus目前孤軍作戰(zhàn)，份額正在被一點(diǎn)點(diǎn)蠶食?？上У氖?，賽諾菲在糖尿病方面的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾和諾德和禮來都有重磅新藥在手，自己不僅管線匱乏，通過重金引進(jìn)的幾個(gè)合作項(xiàng)目也都全軍覆沒，包括與Lexicon合作開發(fā)的SGLT1 / 2抑制劑 Zynquista，隨著拓展適應(yīng)癥的試驗(yàn)失敗而停止了合作。
從銷售榜單可以看出，除了GLP-1藥物外，兩個(gè)SGLT-2抑制劑銷售額有了很大提高，這得益于兩者在心衰適應(yīng)癥的拓展，2020年5月，AZ的達(dá)格列凈片成為首 個(gè)用于射血分?jǐn)?shù)降低的癥狀性慢性心力衰竭（HFrEF）的SGLT-2抑制劑，這一適應(yīng)癥也于2021年4月在中國(guó)獲批上市，BI的恩格列凈緊隨其后，2020年10月BI向中國(guó)藥監(jiān)局遞交其糖尿病聯(lián)盟旗下SGLT2抑制劑恩格列凈片用于治療伴或不伴糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭成人患者的注冊(cè)申請(qǐng)，實(shí)現(xiàn)了與歐美同步申報(bào)上市。而對(duì)于人群更大的射血分?jǐn)?shù)保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）患者，目前尚無藥物批準(zhǔn)，通常僅能減輕癥狀和超說明書使用治療HFrEF藥物，這個(gè)問題已被證明是很難破解的。這兩個(gè)藥對(duì)于HFpEF的關(guān)鍵試驗(yàn)會(huì)在今年上半年公布數(shù)據(jù)，分別是恩格列凈的Emperor-Preserved（NCT03057951），以及達(dá)格列凈的Deliver（NCT03619213）。
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