新聞事件
今天FDA 通過加速審批通道批準(zhǔn)了百健/衛(wèi)材的粉狀蛋白抗體Aduhelm（通用名aducanumab）用于AD治療。這個審批是根據(jù)Aduhelm降低中樞粉狀蛋白濃度這個生物標(biāo)記，按照規(guī)定這個藥物上市后需要在對照試驗(yàn)中顯示療效。這個審批對患者疾病特征（abeta水平、疾病嚴(yán)重程度、ApoE水平等）沒有限制、也沒有腦水腫的黑框警告，是全面放水。盡管去年11月FDA外部專家組一邊倒反對這個產(chǎn)品上市，但FDA認(rèn)為abeta活性可以預(yù)測認(rèn)知功能改善。這是2003年來第一個上市的AD藥物，也是第一個改變疾病進(jìn)程的AD藥物。該產(chǎn)品定價每年5.6萬美元，專家預(yù)測峰值銷售可達(dá)上百億美元。今天不僅百健暴漲40%，開發(fā)類似藥物的禮來也上揚(yáng)10%。
藥源解析
去年專家組討論的申請主要根據(jù)三個試驗(yàn)結(jié)果，其中三期臨床Emerge作為主要數(shù)據(jù)、一期臨床103試驗(yàn)、另一個失敗的三期Engage作為輔助。Adu是諸多粉狀蛋白通路抑制劑之一，Emerge、Engage這兩個設(shè)計(jì)幾乎一模一樣的三期臨床因?yàn)橹衅诜治鲲@示無效而雙雙終止。但試驗(yàn)停止后的匯總分析顯示Emerge試驗(yàn)10毫克組達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)和一個二級終點(diǎn)， Engage則高低劑量則錯過所有試驗(yàn)終點(diǎn)。所以這個藥物已經(jīng)做了對照試驗(yàn)，但效果不可靠。這和一般AA先根據(jù)生物標(biāo)記上市然后做對照驗(yàn)證試驗(yàn)不同，有些人質(zhì)疑AA不應(yīng)該是三期失敗后的備胎。
FDA不一定遵循專家組意見，但專家組幾乎0票支持仍然上市的這是開篇之作。即使曾引起巨大反響的Exondys51也有3票支持，你這讓專家組情何以堪。如果這些繁忙專家的積極性受到打擊，以后評審會有不利影響。FDA批準(zhǔn)這個藥物的最主要原因是AD急需新藥，但你脫水也不能飲鳩止渴。粉狀蛋白假說是AD最核心、也是投入最大的假說，但目前已有幾個不同介入機(jī)制十幾個藥物在十幾個三期臨床失敗。這包括能降低abeta但不能改善認(rèn)知的產(chǎn)品，如禮來的Solanezumab、2016年感恩節(jié)當(dāng)天公布三期失敗。所以這個機(jī)理大概率不會帶來真正的改善，盡管有很多假說認(rèn)為只有以特定姿勢抑制特定abeta才會出奇跡。此前多數(shù)人認(rèn)為abeta藥物失敗是錯過早期治療時機(jī)，現(xiàn)在FDA說no no no、來的都是客。Peter Stein認(rèn)為AD的主要特征是abeta升高、所以無論輕重都可以受益，這已經(jīng)進(jìn)入玄學(xué)的領(lǐng)域。今天這個批準(zhǔn)會鼓勵更多資本和資源進(jìn)入這個前途暗淡的機(jī)理，間接影響真正有前景藥物的開發(fā)、再間接傷害患者。
Adu與其它類似藥物比并無太大區(qū)別，唯一區(qū)別是百健對自己數(shù)據(jù)和審批政策的擠壓。三期臨床因?yàn)闊o效終止又回顧分析成功上市的例子以前沒有，當(dāng)然你也可以說這個批準(zhǔn)本來也不是根據(jù)這兩個三期臨床（至少不是根據(jù)主要終點(diǎn)結(jié)果）。這個批準(zhǔn)顯然會刺激這種違背科學(xué)原則的行為，有人指出solan同樣降低abeta為何不能明天也申請通過AA上市？這兩個藥物雖然都能顯著降低abeta、但加起來失敗5個三期臨床，這樣無功受祿藥物讓走投無路的AD患者使用、消耗有限的醫(yī)療資源有?？茖W(xué)原則。這類批準(zhǔn)勢必鼓勵廠家繼續(xù)在盤外招上下更大功夫，進(jìn)一步強(qiáng)化政治凌駕科學(xué)的印象。
當(dāng)然受傷最嚴(yán)重的還是FDA本身。FDA經(jīng)過幾十年的努力、尤其是反應(yīng)停這樣標(biāo)志性事件中的紀(jì)律性，成為世界新藥審批的金標(biāo)準(zhǔn)。新藥審批總是要比較批與不批的得與失，標(biāo)準(zhǔn)療法和醫(yī)療需求是計(jì)算的一部分。但根據(jù)一個尚未確證（甚至已證偽）的生物標(biāo)記、批準(zhǔn)一個寸草不生機(jī)理的療效模糊產(chǎn)品、并且沒有任何使用限制，必然會損害FDA多年積累的信譽(yù)。Exondys51事件之前就已經(jīng)有專家質(zhì)疑FDA對某些藥物、尤其中樞神經(jīng)藥物的過度寬容（如Angell的《制藥業(yè)真相》、Goldacre的《Bad Medicine》），但主要還是質(zhì)疑夸大輕微療效、而不是療效的存在。另外現(xiàn)在已有FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品被支付部門否絕，但主要也不是質(zhì)疑療效真實(shí)性、更多是因?yàn)槎▋r問題。如果FDA開始批準(zhǔn)神藥，那么其權(quán)威地位可能會進(jìn)一步削弱。神藥與真藥平起平坐會傷害患者健康，這顯然是與今天批準(zhǔn)adu的初衷背道而馳。
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