點(diǎn)擊回顧《蛋白及多肽類藥物長(zhǎng)效化技術(shù)的研究進(jìn)展（下篇）》

       為改善蛋白多肽類藥物穩(wěn)定性，延長(zhǎng)蛋白及多肽藥物的體內(nèi)半衰期，使其長(zhǎng)效化，除了對(duì)蛋白及多肽進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)的改造，如采用氨基酸替代或環(huán)化、PEG修飾、融合長(zhǎng)效化片段（與Fc融合、與人血清白蛋白融合）、綴合脂肪酸鏈等策略。還可通過(guò)制劑學(xué)手段改善蛋白及多肽類藥物的吸收并使其長(zhǎng)效化，能夠有效縮短藥品研發(fā)周期、降低藥品研發(fā)成本，也可能為藥物使用開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)證。

       2. 蛋白及多肽藥物的劑型設(shè)計(jì)

       傳統(tǒng)的蛋白及多肽藥物由于其室溫下不穩(wěn)定、在體內(nèi)容易被降解的特點(diǎn)，在應(yīng)用時(shí)大部分為注射劑，特別是靜脈注射或靜脈滴注為主，主要制劑類型為凍干粉。近年來(lái)，隨著各種遞藥系統(tǒng)的發(fā)展，研究人員開(kāi)發(fā)了蛋白及多肽藥物多種不同的制劑類型，呈現(xiàn)出多種給藥途徑。目前上市的蛋白及多肽藥物制劑有微球、植入劑、脂質(zhì)體、微乳、納米粒等。

上市的蛋白及多肽類藥物不同劑型產(chǎn)品

       2.1 注射劑

       2.1.1注射用微球

       微球一般通過(guò)皮下或肌肉注射給藥，并隨著載體的緩慢溶蝕而持續(xù)釋放藥物。包括緩釋微球與原位微球。其中，緩釋微球是將多肽藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實(shí)體。原位微球制劑是將生物可降解的聚合物與多肽藥物制成注射液，給藥后，聚合物會(huì)隨著溶劑的擴(kuò)散而固化，形成微球，達(dá)到控制釋藥的作用。

       第1個(gè)多肽注射微球產(chǎn)品是曲普瑞林PLGA微球，由法國(guó)Ipsen公司開(kāi)發(fā)，于1986年上市，可緩釋1個(gè)月。艾塞那肽是由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑類多肽藥物，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，其普通劑型（商品名Byetta）需每天兩次進(jìn)行皮下注射；隨后，Amylin制藥公司以聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為載體，成功開(kāi)發(fā)了每周僅需注射1次的艾塞那肽緩釋微球（商品名Bydureon），并于2011年和2012年先后獲得歐盟和美國(guó)FDA批準(zhǔn)。注射用微球的上市制劑還包括：注射用醋酸奧曲肽微球（商品名Sandostatin LAR）、注射用帕瑞肽微球（商品名Signifor LAR）、醋酸亮丙瑞林緩釋微球（商品名Lupron Deport）等。

       2.1.2緩釋脂質(zhì)體

       在蛋白及多肽類藥物緩釋脂質(zhì)體的開(kāi)發(fā)中，采用DepoFoam技術(shù)制備的藥物遞送系統(tǒng)可用于腔內(nèi)注射（包括鞘內(nèi)、心室內(nèi)、玻璃體和硬膜外注射），并幫助藥物在近30d的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，這一技術(shù)促成了Depocyt、DepoDur及Exparel等長(zhǎng)效緩釋注射劑的上市。DepoFoam技術(shù)通過(guò)雙乳化工藝制備的脂質(zhì)體為多室脂質(zhì)體，呈現(xiàn)緊密堆積的非同心圓囊泡結(jié)構(gòu)，其緩釋機(jī)制主要是內(nèi)部囊泡的聚集融合和藥物從緊密堆積結(jié)構(gòu)中緩慢滲透。

       2.2 原位制劑

       2.2.1 植入劑

       植入劑可分為兩大類，即天然聚合物（如明膠、葡聚糖等）與合成聚合物（如聚乳酸）。植入劑臨床使用時(shí)需要通過(guò)手術(shù)將其埋入組織或非手術(shù)形式塞入腔道內(nèi)，相比于微粒形式的儲(chǔ)庫(kù)往往具有更長(zhǎng)的釋放周期。已上市的蛋白及多肽藥物的植入劑包括：組胺瑞林長(zhǎng)效植入劑（商品名Vantas）、醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（商品名Zoladex）等。臨床試驗(yàn)表明，在中樞性性早熟兒童體內(nèi)植入50mg劑量的Vantas，可在兩年內(nèi)發(fā)揮有效治療作用。用于腫瘤治療的Zoladex是以PLGA為基質(zhì)的乳白色植入棒，藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)1個(gè)月。

       2.3 口服長(zhǎng)效制劑

       蛋白及多肽類藥物的口服吸收需要克服低pH環(huán)境、酶水解、腸黏膜屏障、首過(guò)效應(yīng)等諸多不利因素，因此，開(kāi)發(fā)蛋白及多肽類藥物的口服劑型（尤其是長(zhǎng)效緩釋類劑型），多年來(lái)一直是國(guó)際藥劑學(xué)的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。

       2.3.1 口服長(zhǎng)效片劑/膠囊劑

       口服制劑實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效緩釋作用，需要延長(zhǎng)其在消化道中的停留時(shí)間并避免藥物被降解。受到皮膚貼劑的啟發(fā)，研究人員開(kāi)發(fā)了一類腸黏附藥物儲(chǔ)庫(kù)。首先制備含藥的腸黏附片，并在其一側(cè)進(jìn)行水不溶性包衣，其到達(dá)腸道后，未包衣處的黏附層吸水并通過(guò)氫鍵等作用力與腸黏膜結(jié)合，而水不溶的包衣層對(duì)腸道中多種蛋白酶有物理隔離作用，防止藥物降解。例如，采用卡波普、果膠、羧甲基纖維素鈉物理混合物為腸黏附片基質(zhì)，在單側(cè)包裹乙基纖維素背襯層，可使鮭魚降鈣素的口服吸收顯著提高。

       2.3.2 口服微粒

       口服小粒徑、正電荷且具有粗糙表面的微粒更易于在胃腸道滯留和被腸道吸收；而對(duì)小顆粒進(jìn)行腸溶包衣則可有效避免酸影響?；诖?，采用聚乙烯亞胺混合胰島素制備納米粒，并依次涂覆水溶性聚合物羥丙甲纖維素、混有崩解劑羧甲基淀粉鈉的聚甲基丙烯酸酯 Eudragit NE 和Aqoat，作用時(shí)間達(dá)48h以上。

       2.4 經(jīng)皮給藥

       2.4.1 微針貼劑

       蛋白和多肽類藥物往往具有較高的相對(duì)分子質(zhì)量，難以實(shí)現(xiàn)有效的皮膚滲透，而微針的出現(xiàn)有效解決了這一問(wèn)題。微針貼劑系由微米級(jí)的小針組成陣列，并附著在背襯材料上制成的一種透皮制劑。微針的長(zhǎng)度可以刺穿角質(zhì)層，卻不會(huì)達(dá)到神經(jīng)末梢，因此不會(huì)引起疼痛。微針貼劑已應(yīng)用于多種蛋白及多肽類藥物的遞送，包括干擾素α、胰島素、肽類**等。

       2.4.2 經(jīng)皮微粒給藥系統(tǒng)

       脂質(zhì)體、傳遞體、固體脂質(zhì)納米粒、醇質(zhì)體等微粒系統(tǒng)也常被應(yīng)用于護(hù)膚品及治療皮膚疾病藥物的開(kāi)發(fā)。其中，具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的傳遞體不同于大尺寸、彈性低的傳統(tǒng)脂質(zhì)體，其脂質(zhì)膜中摻入單鏈表面活性劑，具有高彈性可變形的優(yōu)點(diǎn)，有利于表皮屏障的穿透。微粒穿透皮膚主要經(jīng)歷的途徑有細(xì)胞間脂質(zhì)途徑、跨細(xì)胞途徑與毛囊途徑，有研究表明，雖然毛囊在皮膚組織中占比較小，但微粒可在毛囊中存儲(chǔ)10d以上。

       目前，越來(lái)越多的研究者將目光轉(zhuǎn)向蛋白及多肽類藥物，此類藥物的研發(fā)和上市也呈現(xiàn)出逐步加速的趨勢(shì)，占據(jù)的市場(chǎng)份額也越來(lái)越大。一方面，大約80%的蛋白多肽藥通過(guò)注射途徑給藥，另一方面，作為長(zhǎng)效化技術(shù)手段，PEG化和融合蛋白技術(shù)在蛋白多肽類藥物中的應(yīng)用較為成熟和普遍，而隨著生物技術(shù)的發(fā)展，開(kāi)發(fā)其他劑型及給藥途徑也日益受到關(guān)注，如注射劑藥物傳遞系統(tǒng)。Midasol Therapeutics公司利用胰島素糖基化納米粒子開(kāi)發(fā)的經(jīng)口腔遞送系統(tǒng)，以及ActoGeniX公司開(kāi)發(fā)的TopAct技術(shù)平臺(tái)，以期用口服給藥替代注射給藥途徑。研究人員開(kāi)發(fā)了各類藥物傳遞系統(tǒng)，目的是通過(guò)載體控制藥物的釋放、提高藥物的穩(wěn)定性，另外還能提高難溶藥物的溶解性、靶向性。總之，蛋白及多肽類藥物的長(zhǎng)效化具有重要臨床意義和廣闊的市場(chǎng)前景。

       參考文獻(xiàn)：

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       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。