今日，CDE最新公示顯示，百濟(jì)神州BTK蛋白降解劑BGB-16673薄膜包衣片的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得受理。
截圖自CDE官網(wǎng)
早在今年8月，百濟(jì)神州就在美國臨床網(wǎng)（ClinicalTrials.gov）登記了靶向BTK的降解劑BGB-16673，適應(yīng)癥包括B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤濾泡性淋巴瘤等。這是百濟(jì)神州首 個(gè)基于其蛋白降解CDAC（創(chuàng)新PROTAC）平臺(tái)開發(fā)且進(jìn)入臨床階段的在研產(chǎn)品，該技術(shù)平臺(tái)針對(duì)難以成藥或易耐藥的靶標(biāo)，并構(gòu)建了新型E3連接酶。
CDAC技術(shù)平臺(tái)（圖源：百濟(jì)神州）
PROTAC技術(shù)是藥物研發(fā)的新興方向，與傳統(tǒng)藥物阻斷蛋白的模式不同，PROTAC通過兩種配體與靶蛋白與泛素E3連接酶同時(shí)結(jié)合，形成穩(wěn)定的靶蛋白-PROTAC-E3連接酶三元復(fù)合物，誘導(dǎo)泛素化并由蛋白酶體降解，有望突破不可成藥的蛋白靶標(biāo)。
不僅BTK靶點(diǎn)，百濟(jì)還針對(duì)酪氨酸激酶受體（針對(duì)肺癌）、細(xì)胞周期蛋白（針對(duì)血液瘤）、凋亡相關(guān)蛋白（血液瘤及實(shí)體瘤）、TLR信號(hào)通路（血液瘤及腫瘤免疫療法）、細(xì)胞因子（血液瘤及腫瘤免疫療法）、表觀遺傳（血液瘤）等多種靶標(biāo)進(jìn)行廣泛的CDAC早期項(xiàng)目布局，后續(xù)進(jìn)展可期。
百濟(jì)神州CDAC技術(shù)平臺(tái)項(xiàng)目布局（圖源：百濟(jì)神州）
Arvinas是全球PROTAC技術(shù)的新銳公司。目前，該公司已有兩款PROTAC藥物進(jìn)入臨床Ⅱ期，分別是靶向雄激素受體（AR）的ARV-110和靶向雌激素受體（ER）的ARV-471。
ARV-110和ARV-471（圖源：Arvinas）
國內(nèi)目前布局PROTAC技術(shù)除百濟(jì)神州外，還有開拓藥業(yè)、海思科、分迪科技、和徑藥業(yè)、海創(chuàng)藥業(yè)、凌科藥業(yè)等企業(yè)。其中，臨床進(jìn)展居前的PROTAC藥物包括海思科的HSK29116和開拓藥業(yè)的GT20029。
海思科的HSK29116是基于PROTAC研發(fā)平臺(tái)篩選出的口服BTK-PROTAC小分子抗腫瘤藥物，一方面可通過特異性結(jié)合BTK直接抑制BKT活性；另一方面能誘導(dǎo)BTK泛素化標(biāo)記，通過蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號(hào)通路的傳遞，抑制B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的生長和增殖，發(fā)揮雙重抗腫瘤作用。2021年4月，HSK29116已啟動(dòng)國際多中心Ⅰ期臨床，計(jì)劃在中國入組86人，國際入組126人。
開拓藥業(yè)的GT20029是一種降解AR蛋白的AR降解劑，是全球首 個(gè)外用AR-PROTAC，適應(yīng)癥為雄激素性脫發(fā)及痤瘡。GT20029的作用機(jī)制為將AR蛋白招募至E3泛素連接酶進(jìn)行降解，當(dāng)其作用于表層皮膚的局部組織及局部皮囊皮脂腺，可降低AR對(duì)雄激素的敏感性，而無需全身接觸藥物。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)，GT20029的有效性優(yōu)于其他小分子AR抑制劑，且不會(huì)引起過度藥物蓄積及明顯的副作用。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期臨床試驗(yàn)完成首批受試者給藥。
參考來源：
1.CDE官網(wǎng)
2.《大漲20%！百濟(jì)神州市值突破3300億》
3.《百濟(jì)入局，PROTAC技術(shù)趨于成熟》
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