在COVID-19大流行期間，Moderna、輝瑞和BioNTech等公司反應(yīng)和調(diào)整非常迅速，并在創(chuàng)紀(jì)錄的時(shí)間內(nèi)從實(shí)驗(yàn)室到臨床，推出了新的**和治療方法。然而，一些公司就沒(méi)有這么幸運(yùn)了，本文就盤(pán)點(diǎn)了2021年生物制藥遭遇的滑鐵盧事件。

       01 渤健備受爭(zhēng)議AD藥Aduhelm

       渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm極具爭(zhēng)議的批準(zhǔn)，無(wú)疑是該公司去年最 大的問(wèn)題。盡管對(duì)該藥物是否有效以及對(duì)廣大人群是否足夠安全存在嚴(yán)重質(zhì)疑，但該公司最終還是設(shè)法將其推過(guò)了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)線。然而，Aduhelm獲批后并沒(méi)有迎來(lái)市場(chǎng)和患者的歡迎，相反該藥物推出的價(jià)格也意味著它很可能會(huì)使美國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)破產(chǎn)。盡管許多醫(yī)生已經(jīng)公開(kāi)反對(duì)使用Aduhelm，但渤健仍然樂(lè)觀預(yù)期Aduhelm有望收獲170億美元年銷售額。此外，一款無(wú)效卻天價(jià)的藥物獲批的真實(shí)程序和過(guò)程也被質(zhì)疑缺乏公正性?，F(xiàn)在有人呼吁對(duì)美國(guó)FDA以及這種藥物是如何獲得批準(zhǔn)展開(kāi)全面的正式調(diào)查，渤健也被指控與監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間存在不正當(dāng)?shù)拿芮嘘P(guān)系。

       除了Aduhelm備受爭(zhēng)議外，渤健還經(jīng)歷了一系列研發(fā)失敗。今年2月，一項(xiàng)關(guān)于BIIB054（cinpanemab）治療帕金森病的二期研究失敗了。6月，該公司又不得不處理因兩次試驗(yàn)失敗而產(chǎn)生的5.42億美元的減值費(fèi)用，包括3.5億美元用于BIIB111（timrepigeneemparvovec）眼病無(wú)脈絡(luò)膜血癥的第3階段，以及基因療法BIIB112（cotoretigenetoliparvovec）用于治療另一種眼病X連鎖色素性視網(wǎng)膜炎，損失了1.92億美元的投資。

       02 Cassava涉嫌試驗(yàn)造假

       Aduhelm的批準(zhǔn)也刺激了生物制藥者們對(duì)阿爾茨海默氏癥研究的復(fù)興，Cassava就是這樣一家想搭順風(fēng)車的公司。Cassava業(yè)務(wù)的核心是simufilam，該療法并不試圖清除大腦中的淀粉樣蛋白，而是通過(guò)穩(wěn)定一種稱為細(xì)絲蛋白A的支架蛋白發(fā)揮作用。但Cassava的試驗(yàn)數(shù)據(jù)受到了嚴(yán)厲批評(píng)，臨床試驗(yàn)的科學(xué)完整性遭到懷疑，有人甚至要求立刻擱置這些試驗(yàn)。

       首先是該藥物的機(jī)制沒(méi)有足夠的科學(xué)根據(jù)，此前沒(méi)有其他實(shí)驗(yàn)室證實(shí)細(xì)絲蛋白A與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系或其對(duì)疾病模型的影響，Cassava還被懷疑涉嫌使用死后人腦組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)試simufilam的功效。該公司被詬病的其他問(wèn)題涉及數(shù)據(jù)異常和人為操縱，包括圖像篡改等等。首席執(zhí)行官Remi Barbier隨后在9月寫(xiě)了一封長(zhǎng)長(zhǎng)的、漫無(wú)邊際的攻擊性回應(yīng)函，聲稱這“完全是一場(chǎng)精心設(shè)計(jì)的欺詐”。目前，Cassava已經(jīng)與美國(guó)FDA達(dá)成協(xié)議，開(kāi)展第3階段計(jì)劃，就在最近的10月初，Cassava表示已開(kāi)始進(jìn)行后期項(xiàng)目計(jì)劃的研究。

       03 Cel-Sci抗癌神藥泡沫破滅

       從2019年底開(kāi)始，Cel-Sci股價(jià)開(kāi)始上漲，從當(dāng)年的每股3美元左右上升到2021年的每股近20美元的長(zhǎng)期最高點(diǎn)，然后再次暴跌。導(dǎo)致股價(jià)過(guò)山車的核心是Multikine，一款號(hào)稱可以治愈所有癌癥的藥物。Cel-Sci、投資者和患者不得不面臨的問(wèn)題是，經(jīng)過(guò)11年的努力證明了，該療法根本無(wú)法到達(dá)這種神奇的效果。

       Cel-Sci的免疫療法候選藥物錯(cuò)過(guò)其主要終點(diǎn)時(shí)，這項(xiàng)稱得上世界上最長(zhǎng)的3期臨床試驗(yàn)最終得出了確定的結(jié)論，就是Multikine未能提高頭頸癌標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理所達(dá)到的總生存率。Cel-Sci早在2010年就開(kāi)始了第3階段，直到2020年5月，該公司才披露該研究記錄分析所需的死亡人數(shù)，試驗(yàn)失敗使Cel-Sci的股價(jià)應(yīng)聲下跌超過(guò)45%幾乎腰斬。

       然而，Cel-Sci首席執(zhí)行官GeertKersten并沒(méi)有直面失敗，而是警告投資者“不了解協(xié)議和統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)Cel-Sci的股價(jià)有別有用心”。通過(guò)一些另辟蹊徑的數(shù)據(jù)挖掘，Kersten試圖認(rèn)為試驗(yàn)結(jié)果是成功的。不過(guò)，試驗(yàn)失敗了并不意味著該療法完全終止，就像美國(guó)FDA批準(zhǔn)像Aduhelm這樣的藥物一樣，Cel-Sci在未來(lái)甚至也可能有機(jī)會(huì)上市銷售。

       04 CytoDyn借由疫情操縱股價(jià)

       CytoDyn一直致力于leronlimab治療HIV治療和預(yù)防移植物抗宿主病卻毫無(wú)進(jìn)展。去年該公司大肆吹噓的3期leronlimab試驗(yàn)錯(cuò)過(guò)了其主要和所有主要的次要終點(diǎn)，然而該公司卻借用COVID-19的噱頭，股價(jià)在這過(guò)程中不斷上漲。試驗(yàn)結(jié)構(gòu)失敗后，該公司也與Cel-Sci一樣，繼續(xù)努力挖掘數(shù)據(jù)中積極的一面。

       然而即使在應(yīng)用年齡調(diào)整后，該研究也未達(dá)到其主要終點(diǎn)和改良意向治療人群中患者的所有其他主要次要終點(diǎn)。不過(guò)，CytoDyn堅(jiān)持強(qiáng)調(diào)主要終點(diǎn)“更接近于具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的價(jià)值”。今年5月，美國(guó)FDA史無(wú) 前例地公開(kāi)譴責(zé)CytoDyn試圖從兩項(xiàng)徹底失敗的研究中，人為挑選出所謂積極數(shù)據(jù)的做法是完全錯(cuò)誤和不和接受的做法。

       美國(guó)FDA表示，“很明顯，目前可用的數(shù)據(jù)均不支持leronlimab治療COVID-19的臨床益處，該療法所有的分析都沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。”此外，該公司的股價(jià)異常也遭到了調(diào)查。今年8月，美國(guó)司法部和美國(guó)證券交易委員會(huì)傳喚了該公司及其高管，特別要求CytoDyn公布關(guān)于leronlimab的公開(kāi)聲明相關(guān)的文件和信息，此外CytoDyn還面臨集體訴訟，該公司涉嫌就leronlimab在COVID-19中的可行性做出了虛假和誤導(dǎo)性陳述。

       05 Zymergen科幻技術(shù)或淪為騙局

       新興的合成生物公司Zymergen曾擁有一切便利條件：高達(dá)5.75億美元的大型IPO，一個(gè)風(fēng)靡一時(shí)的合成生物學(xué)平臺(tái)，處于生物和技術(shù)的交叉點(diǎn)以及一種新的“生物制造”方法。然而這一切都在8月都破滅了，僅僅幾個(gè)月Zymergen的市值就縮水了三分之二以上，Zymergen宣布其市值縮水近25億美元，今年不會(huì)進(jìn)行任何銷售。

       除了這個(gè)悲慘的消息，其前首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人也宣布離職。前Illumina首席執(zhí)行官JayFlatley現(xiàn)在是該該公司臨時(shí)的首席執(zhí)行官。Zymergen平臺(tái)的核心是承諾利用基因工程微生物組裝用于電子、農(nóng)業(yè)和醫(yī)療保健的突破性新材料。Zymergen將自己描述為“利用生物學(xué)重新構(gòu)想世界的生物制造公司”，官網(wǎng)顯示該公司的核心產(chǎn)品 Hyaline，這是一種聚酰亞胺薄膜，主要用于可折疊顯示器和觸摸傳感器面板。

       Zymergen于去年12月將其第一款產(chǎn)品推向市場(chǎng)，Zymergen表示已與客戶制定了產(chǎn)品認(rèn)證流程，預(yù)計(jì)需要6到18個(gè)月的時(shí)間才可能獲得所謂的盈利，但現(xiàn)在由于制造問(wèn)題而被推遲。在此之前，Zymergen吸引了軟銀、高盛等公司的投資，2018年融資高達(dá)4億美元，幫助其瞄準(zhǔn)價(jià)值3萬(wàn)億美元的化學(xué)和材料制造業(yè)，目前來(lái)看這些融資似乎都打了水漂。

       06 美國(guó)FDA失職失靈失調(diào)

       自美國(guó)新任總統(tǒng)拜登上臺(tái)以來(lái)，美國(guó)FDA似乎一直不能擺正其醫(yī)學(xué)專業(yè)和客觀獨(dú)立的位置，該機(jī)構(gòu)尤其在疫情控制期間受到了空前絕后的政治影響，并做出了一系列令人驚愕的決定。拜登政府勢(shì)力的干預(yù)蔓延到FDA監(jiān)管是該機(jī)構(gòu)面臨的最 大難題，職位任命也成為了白宮各方勢(shì)力的角逐戰(zhàn)，其中最令人困惑的是，拜登于今年年初就職，時(shí)隔10個(gè)月后尚未任命新的FDA專員。

       此外，美國(guó)FDA的公正性也遭到了廣泛質(zhì)疑，包括Aduhlem的批準(zhǔn)程序，渤健就被指控涉嫌通過(guò)賄賂FDA官員等“不正常的協(xié)調(diào)”方式，促使該藥物最終通過(guò)監(jiān)管批準(zhǔn)。盡管FDA外部專家咨詢委員會(huì)去年全面拒絕了Aduhlem，但今年早些時(shí)候，Woodcock領(lǐng)導(dǎo)下的FDA竟然下令批準(zhǔn)了這種藥物，這也直接導(dǎo)致一些 AdComm專家委員選擇離職，外界頁(yè)不能理解這種昂貴且功效涉嫌存在虛假證據(jù)的藥物，是如何通過(guò)了FDA嚴(yán)密的層層審查。尊重科學(xué)和先例是監(jiān)管機(jī)構(gòu)的基石，然而美國(guó)FDA在Aduhelm等一系列的監(jiān)管決定中完全喪失了基本的公信力，遭到了廣大美國(guó)民眾的唾棄。

       參考來(lái)源：Fierce Biotech’s Rotten Tomatoes 2021