11月5日，百濟神州發(fā)布三季報，第三季度百澤安（替雷利珠單抗）在中國實現(xiàn)7700萬美元銷售額，約4.9億元人民幣，同比增長54%。業(yè)績的大幅增長源于醫(yī)保報銷范圍的擴大帶來的新增患者需求、進一步擴大的銷售團隊以及藥品進院數(shù)量的增加。

       毫無疑問，替雷利珠單抗是醫(yī)保談判的贏家。2020年底，國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼納入醫(yī)保，引發(fā)行業(yè)劇變。在醫(yī)保的影響下，部分PD-1抑制劑銷售額快速提升，包括信迪利單抗和替雷利珠單抗，然而，也有一些PD-1抑制劑的表現(xiàn)不盡預期。其中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗以降價85%的代價，卻換來了中報披露銷量的環(huán)比下滑。未來，國內(nèi)PD-1抑制劑的競爭愈發(fā)激烈，2021年康方生物的派安普利單抗和譽衡藥業(yè)的賽帕利單抗相繼上市，且超低價入局引發(fā)行業(yè)恐慌，有觀點認為新上市產(chǎn)品的低定價策略或?qū)⒂绊懕敬吾t(yī)保談判測算。

       未來，國內(nèi)PD-1抑制劑路在何方，本文將一探究竟。

       1、警惕醫(yī)保的放量陷阱

       醫(yī)保和藥物最直接的關系是“以量換價”，但醫(yī)保與藥物放量的關系幾何？總體來看，創(chuàng)新藥納入醫(yī)保后，藥品銷量的提升遠超降價的幅度。根據(jù)《中國醫(yī)保藥品管理改革進展與成效藍皮書》，在2020年新冠肺炎疫情發(fā)生后，在全藥用量大幅下降的情況下，2019年新增談判藥品用量增長率依舊呈顯著增長趨勢，2020Q3和Q4用量同比增長率 657.6%、786.8%。2020年新增談判藥品在 2021年 3月 1日正式實施，當季度用量同比增長率即達到 55%。

       但是，并非所有藥物納入醫(yī)保后均通過“以量換價”實現(xiàn)了銷售額的大幅提升，部分藥物納入醫(yī)保后，銷售額不增反降。一方面在于先前市場份額較大，納入醫(yī)保后空間有限；二是競爭對手亦納入醫(yī)保，激烈的競爭削弱了醫(yī)保的放量優(yōu)勢?？偟膩碚f，無論是醫(yī)保抑或帶量采購，量的提升并不一定導致銷售額的提升，歸根結(jié)底，“量”和“價”此消彼長的關系更值得關注和研究。

       英夫利昔單抗（類克）是一款特異性阻斷腫瘤壞死因子（TNF-α）的人鼠嵌合型單克隆抗體，由強生公司研發(fā)，2006年獲CFDA批準上市。由于英夫利昔單抗在國內(nèi)上市時間較早，遠早于阿達木單抗（2010年）和依那西普（2010年），憑借先發(fā)優(yōu)勢和較廣的適應癥快速搶占市場。2018年，類克在國內(nèi)市場樣本醫(yī)院的峰值銷售額達1.85億元，而同年阿達木單抗在國內(nèi)市場樣本醫(yī)院的銷售額僅1968萬元，前者是后者的十倍。

       近年來，一批高價藥品均通過談判納入醫(yī)保，類克亦不例外。2019年底，類克降價66.8%納入醫(yī)保，價格由6047元降至2007元。同年，阿達木單抗亦以降價83.02%的代價納入醫(yī)保。但二者納入醫(yī)保后，銷售額走勢卻呈現(xiàn)出截然不同的趨勢。由于類克原本市場份額較大，納入醫(yī)保后市場空間的提升無法彌補價格的下跌，最終導致銷售出現(xiàn)下滑。而阿達木單抗盡管降幅更劇烈，但由于先前份額較低，得益于醫(yī)保的以量換價，最終實現(xiàn)了國內(nèi)銷售額的大幅提升。

       從英夫利昔單抗和阿達木單抗納入醫(yī)保后銷售額截然不同的走勢來看，醫(yī)?？芍^是一把雙刃劍。盡管納入醫(yī)保對于藥品的放量往往可產(chǎn)生較為積極的影響，但以量換價的前提一方面在于藥物市場份額相 對較小，即量的提升可彌補價的下跌；另一方面，競爭格局相 對溫和，短時間內(nèi)不會出現(xiàn)大量的競爭者。

       圖：阿達木單抗和英夫利昔單抗國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額（萬元）

       數(shù)據(jù)來源：Wind醫(yī)藥庫

       2、2021年國產(chǎn)PD-1抑制劑的市場表現(xiàn)

       2020年底，四款國產(chǎn)PD-1均納入醫(yī)保談判，并于今年3月開始執(zhí)行醫(yī)保談判價格，其中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗降幅最 大，達85%。

       醫(yī)保對四款PD-1的效果究竟幾何？在三季報披露之際，回頭看2021年的銷量，可謂幾家歡喜幾家愁。信迪利單抗和替雷利珠單抗銷售額保持快速提升，而特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗盡管未披露具體的銷售數(shù)據(jù)，但恒瑞醫(yī)藥在中報表示卡瑞利珠單抗銷售收入環(huán)比出現(xiàn)負增長。逐步內(nèi)卷的問題令人恐慌，尤其是當替雷利珠單抗和信迪利單抗于2021年相繼獲批一線非小細胞肺癌適應癥，今年年底納入醫(yī)保后或加劇對卡瑞利珠單抗的沖擊。

       信迪利單抗：2021年上半年，信迪利單抗先后獲批用于一線非鱗狀非小細胞肺癌、一線鱗狀非小細胞肺癌和一線肝癌三項適應癥。隨著適應癥的逐步拓寬，信迪利單抗快速放量，H1實現(xiàn)銷售額13.9億元，Q3銷售額達8億元，已超過2020年全年的銷售額。

       替雷利珠單抗：根據(jù)百濟神州半年報，替雷利珠單抗實現(xiàn)收入1.23億美元，約8億元人民幣。第三季度百澤安（替雷利珠單抗）在中國實現(xiàn)銷售額7700萬美元，約4.9億元人民幣，同比增長54%。

       特瑞普利單抗：2021年2月，公司與阿斯利康達成商業(yè)化合作，授予特瑞普利單抗在中國大陸地區(qū)獲批上市的泌尿腫瘤領域適應癥的獨家推廣權，以及所有獲批適應癥在非核心城市區(qū)域的獨家推廣權。但君實生物并未披露特瑞普利單抗2021年的銷售數(shù)據(jù)。

       卡瑞利珠單抗：根據(jù)恒瑞醫(yī)藥的半年報，公司披露卡瑞利珠單抗自2021年3月1日開始執(zhí)行醫(yī)保談判價格，降幅達85%，疊加產(chǎn)品進院難、各地醫(yī)保執(zhí)行時間不一等諸多問題，卡瑞利珠單抗銷售收入環(huán)比出現(xiàn)負增長。

       表：四款國產(chǎn)PD-1銷售額（單位：億元）

       3、PD-1抑制劑的未來

       在PD-1逐漸內(nèi)卷的背景下，未來機遇與挑戰(zhàn)并存。

       從機遇的角度：

       第一，國產(chǎn)PD-1抑制劑適應癥快速拓寬，2021年替雷利珠單抗和信迪利單抗均收獲一線非小細胞肺癌這一大適應癥。11月4日，信迪利單抗遞交了一線治療胃癌的上市申請。隨著國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼沖擊一線適應癥，藥品未來的市場空間有望逐步提升。當然，隨著各家的PD-1抑制劑相繼獲批一線NSCLC等適應癥，激烈的競爭或在所難免。

       第二，國產(chǎn)PD-1揚帆起航，劍指海外。在國內(nèi)競爭白熱化的背景下，企業(yè)紛紛選擇出海。2021年1月，百濟神州宣布與諾華達成合作與授權協(xié)議，在多個國家包括美國、加拿大等開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。根據(jù)協(xié)議，百濟神州將獲得 6.5 億美元的預付款和至多13億美元的里程碑費用。2021年2月，君實生物與Coherus達成合作，由Coherus負責特瑞普利單抗在美國和加拿大的所有商業(yè)活動。當然，出海之路并非一帆風順，恒瑞醫(yī)藥與Incyte于2018年宣布終止卡瑞利珠單抗的開發(fā)。

       第三，以PD-1抑制劑作為基石藥物進行創(chuàng)新研發(fā)?？紤]到PD-1抑制劑單藥療效較為有限，藥物的聯(lián)用方案是未來的發(fā)展重點，如百濟神州的TIGIT單抗Ociperlimab正聯(lián)合替雷利珠單抗開展一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床試驗，該試驗選擇與K藥頭對頭，可謂“藝高人膽大”。此外，雙抗的研發(fā)勢頭正盛，康方生物的AK104（PD-1×CTLA-4）已遞交上市申請，康寧杰瑞的KN046（PD-1×CTLA-4）計劃2022年上半年遞交上市申請。

       從挑戰(zhàn)的角度：

       第一，PD-1抑制劑增速或放緩。2020年底，當醫(yī)保談判價格出爐時，有券商迅速下調(diào)了我國PD-1單抗的總市場空間。而根據(jù)信迪利單抗和替雷利珠單抗已披露的銷售數(shù)據(jù)，盡管兩款藥物2021年依然保持著較快的增速，但同比增速可能回落至40%-45%。而從環(huán)比的角度，恒瑞醫(yī)藥更是披露卡瑞利珠單抗銷售收入環(huán)比出現(xiàn)負增長。

       第二，PD-1抑制劑內(nèi)卷愈發(fā)嚴重。2021年，康方生物的派安普利單抗和譽衡藥業(yè)的賽帕利單抗相繼上市，且超低價入局引發(fā)行業(yè)恐慌。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)已有85個中國企業(yè)研發(fā)或合作研發(fā)PD-1產(chǎn)品，預計未來2-3年上市的PD-1單抗將達到15個。競爭的白熱化無疑打響價格戰(zhàn)，派安普利單抗2年4萬的售價令人大跌眼鏡，不免思考高價研發(fā)撞上低價銷售，企業(yè)能否收回成本的問題。

       4、小結(jié)

       總的來說，對于PD-1抑制劑是否擁有未來這一問題，絕不能孤立思考。從國內(nèi)市場的角度，PD-1抑制劑競爭趨于白熱化，低價的競爭策略恐令企業(yè)陷入“囚徒困境”‘；從全球市場的角度，國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼出海，海外廣闊天地，大有作為；從研發(fā)的角度，PD-1抑制劑作為基石藥物，聯(lián)用和雙抗藥物的發(fā)展方興未艾。機遇與挑戰(zhàn)并存，困難與希望同在，愿國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)精進研發(fā)，百尺竿頭更進一步。