今日，根據(jù)美國(guó)醫(yī)療媒體biospace報(bào)道，因阿爾茨海默病（AD）藥物Aduhelm在上市后營(yíng)收慘淡，渤健計(jì)劃裁掉多達(dá)1000名的員工，以期節(jié)省高達(dá)7.5億美元的資金來(lái)處理有關(guān)Aduhelm的爭(zhēng)議。

       據(jù)悉，該計(jì)劃正在等待渤健領(lǐng)導(dǎo)層和董事會(huì)最后通過(guò)，決定很有可能在今年圣誕節(jié)假期前到來(lái)。

       同時(shí)，據(jù)報(bào)道，與本次裁員計(jì)劃同步離開(kāi)渤健的高管還有——渤健首席研發(fā)官Alfred Sandrock。

       據(jù)悉，Sandrock宣布將在今年年底離開(kāi)公司。對(duì)于其離職理由，美國(guó)媒體STAT News援引“與渤健內(nèi)部知情人的對(duì)話”時(shí)表示，渤健首席執(zhí)行官M(fèi)ichael Vounatsos是Sandrock突然離開(kāi)公司的幕后推手，Sandrock是被迫承擔(dān)Aduhelm有爭(zhēng)議的獲批以及其糟糕的上市表現(xiàn)的責(zé)任。

       資料顯示，Sandrock在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)，曾成功研發(fā)出第一個(gè)獲批的用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物Spinraza。

       此外，STAT News還指出，渤健負(fù)責(zé)全球制造的元老——Alphonse Galdes也將離開(kāi)公司。不過(guò)對(duì)于他的離職理由，目前還沒(méi)有定論。

       自Aduhelm在史無(wú) 前例的巨大爭(zhēng)議聲中獲批后，可謂風(fēng)波不斷，早前渤健三季度財(cái)報(bào)公布，Aduhelm上市后的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)僅為30萬(wàn)美元，已經(jīng)潑下一盆冷水，而雪上加霜的是，關(guān)于Aduhelm腦水腫副作用、歐洲上市申請(qǐng)或遭拒絕等問(wèn)題也持續(xù)發(fā)酵。

       究竟為何Aduhelm獲批如此受爭(zhēng)議？為何業(yè)績(jī)慘淡? 渤健在大規(guī)模裁員之后會(huì)放棄Aduhelm嗎？

       ……

       1、飽受爭(zhēng)議獲批的Aduhelm

       2021年6月，F(xiàn)DA加速審批渤健生物單抗藥物Aduhelm上市，用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）。

       此舉引發(fā)全球鋪天蓋地的關(guān)注與爭(zhēng)議。

       人們感到鼓舞的地方在于，這是自2003年以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首 款A(yù)D新藥，同時(shí)也是阿爾茨海默病被命名100多年來(lái)，F(xiàn)DA首 個(gè)批準(zhǔn)的疾病修正類(lèi)藥物。

       長(zhǎng)期以來(lái)，阿爾茨海默病都是人類(lèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研發(fā)的重災(zāi)區(qū)——臨床失敗率高達(dá)99.6%，可謂千帆折戟。

       FDA有條件批準(zhǔn)Aduhelm上市，似乎釋放出更加務(wù)實(shí)和靈活的態(tài)度，讓未來(lái)更多在研或已經(jīng)降至“冰點(diǎn)”的AD藥物有望進(jìn)一步找到生機(jī)。

       而爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于，此前由于Aduhelm曾因臨床試驗(yàn)的不完整性及兩個(gè)III期試驗(yàn)結(jié)果相互矛盾，被FDA咨詢委員會(huì)幾乎一致否定。曾經(jīng)渤健及合作伙伴衛(wèi)材也一度準(zhǔn)備放棄該藥物的開(kāi)發(fā)，然而，在進(jìn)行深入分析后，另一項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其達(dá)到設(shè)定終點(diǎn)，于是公司撤銷(xiāo)了放棄該藥物的決定。

       Aduhelm背后的作用機(jī)理是“Aβ”假說(shuō)，在用于治療阿爾茨海默病的證據(jù)還不充分的情況下被FDA放行，科學(xué)界對(duì)這樣史無(wú) 前例的”危險(xiǎn)操作”感到無(wú)比震驚和失望，甚至有3位FDA咨詢委員會(huì)專(zhuān)家接連辭職，以示抗議。

       此外，或許是爭(zhēng)議聲太大，2021年7月8日，F(xiàn)DA宣布縮小Aduhelm適用人群范圍和使用方法，使之與臨床試驗(yàn)中研究的疾病階段和人群相一致，僅僅用于治療輕度癥狀的AD患者。獲批僅僅一個(gè)月后就遭縮小適用人群，讓本就飽受爭(zhēng)議的Aduhelm再度陷入更加陷入尷尬之地。

       2、Aduhelm的挑戰(zhàn)

       早在Aduhelm獲批之際，新浪醫(yī)藥在相關(guān)報(bào)道中就曾指出，Aduhelm并非“高枕無(wú)憂”，仍有許多棘手問(wèn)題懸在眼前——

       退市風(fēng)險(xiǎn)：獲批后，渤健需要進(jìn)一步進(jìn)行確證性試驗(yàn)確證藥物的預(yù)期臨床獲益，否則可能會(huì)導(dǎo)致將該藥從市場(chǎng)上撤銷(xiāo)。

       起效較慢且效果不明顯：在ADUHELM的三期臨床試驗(yàn)EMERGE中，高劑量ADUHELM?組與低劑量組的ADAS-cog13分值在0至50周時(shí)與安慰劑相比無(wú)顯著差異，直到50周后，高劑量ADUHELM組才逐漸與安慰劑組拉開(kāi)顯著性差異，在78周時(shí)達(dá)到最 大差異-1.4分，但這一差異與同類(lèi)藥物試驗(yàn)的有效性結(jié)果相比并不明顯。在ADUHELM的另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)ENGAGE中，三組的ADAS-cog13分值從基線到第78周期間始終沒(méi)有達(dá)到顯著性差異（見(jiàn)下圖）。

       考慮到ADUHELM在兩項(xiàng)臨床研究中的有效性證據(jù)較弱，F(xiàn)DA在公告承認(rèn)了該藥物在臨床試驗(yàn)中的有效性結(jié)果“喜憂參半”。

       ADUHELM兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)的ADAS-cog13分值趨勢(shì)圖

       副作用危害：此前據(jù)華爾街見(jiàn)聞報(bào)道，從渤健公布的詳細(xì)數(shù)據(jù)來(lái)看，接受高劑量 aducanumab 治療的患者中，~35% 的患者出現(xiàn) ARIA 相關(guān)的大腦水腫（ARIA-E），~18% 到 22.7% 的患者出現(xiàn) ARIA 相關(guān)的微出血（ARIA-H）。這些潛在副作用，正是引發(fā)科研界許多擔(dān)憂甚至批判的主要原因。（而在后來(lái)上市后的實(shí)踐中，也進(jìn)一步印證這或許將成為Aduhelm的致命因素?。?/p>

       給藥難以及費(fèi)用高昂：據(jù)悉，患者接受Aduhelm治療需要在醫(yī)院靜脈給藥（約1小時(shí)）并配合監(jiān)控，每4周輸液一次，每次輸液約4312美元，高劑量輸液的成本約為5.6萬(wàn)美元/年，對(duì)于患者而言，這無(wú)疑是一筆比較高昂的治療費(fèi)用。

       ……

       3、Aduhelm上市后風(fēng)波：業(yè)績(jī)不佳 、副作用問(wèn)題發(fā)酵、歐洲上市申請(qǐng)或遭拒絕

       或許正是由于對(duì)于Aduhelm安全性的擔(dān)心以及價(jià)格高昂等問(wèn)題，Aduhelm的銷(xiāo)售額不盡如意。

       而Aduhelm一獲批，就有華爾街分析師指出商業(yè)化啟動(dòng)、支付障礙是Aduhelm面臨的下一個(gè)需要重視的挑戰(zhàn)。

       2021年10月，渤健發(fā)布三季報(bào)稱(chēng)，公司在第三季度收入27.79億美元，同比下降18%。其中，Aduhelm僅營(yíng)收30萬(wàn)美元。

       30萬(wàn)美元無(wú)疑是一個(gè)極其慘淡的數(shù)據(jù)，若按渤健的定價(jià)——約4312美元/針的算法，大約在3個(gè)月內(nèi)，僅有70人/次使用，這似乎大大低于外界對(duì)于使用該藥的人群將達(dá)到數(shù)千名患者將的預(yù)期。

       不過(guò)對(duì)于Aduhelm的業(yè)績(jī)預(yù)期，據(jù)悉，渤健早在三季度報(bào)公布之前就曾表示：“一些醫(yī)生和醫(yī)療中心正在等待長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的程序的結(jié)果，美國(guó)政府醫(yī)療保險(xiǎn)（Medicare）將通過(guò)該程序確定如何承保該藥以及誰(shuí)應(yīng)該接受該藥。這一過(guò)程預(yù)計(jì)要到春季才能結(jié)束。”在渤健方看來(lái) , 在 Medicare做出報(bào)銷(xiāo)決定之前，不指望 Aduhelm 的采用率會(huì)有顯著改善。

       而在支付障礙解決之前，就已經(jīng)有許多報(bào)道稱(chēng)，美國(guó)多個(gè)地區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)宣稱(chēng)不會(huì)使用Aduhelm，甚至有一部分神經(jīng)科醫(yī)生直接表示他們“永遠(yuǎn)不會(huì)”開(kāi)這種藥。

       ▲“為了應(yīng)對(duì)Aduhelm日益增長(zhǎng)的爭(zhēng)議，我們辦公室不再歡迎渤健醫(yī)藥代表”——網(wǎng)傳一家美國(guó)醫(yī)療中心禁止所有渤健代表到訪公示，圖片真實(shí)性有待確證。

       （圖片來(lái)源：公眾號(hào)“識(shí)林”）

       可見(jiàn)，不管渤健預(yù)期的支付障礙如何解決，這些衛(wèi)生系統(tǒng)以及醫(yī)生的態(tài)度顯然已經(jīng)讓Aduhelm的商業(yè)化啟動(dòng)未來(lái)不夠明朗。

       雪上加霜的是，Aduhelm副作用相關(guān)問(wèn)題在上市后漸漸浮出水面——

       超過(guò)三分之一受試者腦水腫：2021年11月22日，JAMA Neurology 期刊論文指出：兩項(xiàng)大型3期臨床試驗(yàn)表明，超過(guò)40%的患者在接受Aduhelm治療后出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）問(wèn)題，其中又有約1/4出現(xiàn)了相關(guān)癥狀。

       具體數(shù)據(jù)如下：

• 聯(lián)合aducanumab組中有425例患者出現(xiàn)ARIA（41.3%），362名患者或35.2%的患者出現(xiàn)ARIA水腫。其中，94人（26%）有頭痛、意識(shí)模糊、頭暈和惡心等癥狀。研究人員分別在197名患者(19.1%)和151名患者(14.7%)中發(fā)現(xiàn)了ARIA微出血和ARIA表層鐵沉積。該研究指出，大多數(shù)ARIA-E事件發(fā)生在Aduhelm治療早期，這些結(jié)果與其他抗ABeta抗體的臨床研究一致，而ARIA-E的風(fēng)險(xiǎn)在隨后的治療過(guò)程中會(huì)降低。
• 一名服用Aduhelm的女性患者死于腦水腫。2021年11月，根據(jù)美國(guó)FDA截至9月底收到的最新病例匯總報(bào)告，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）記錄到一例患者接受Aduhelm治療后死亡。該病例來(lái)自加拿大一名75歲女性，她被診斷為腦腫脹和出血，或淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。她的死因是否與此藥物有關(guān)還有待進(jìn)一步證明，但這很大程度上進(jìn)一步影響了醫(yī)生給患者開(kāi)具該藥物處方的信心。

       同時(shí)，2021年11月渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm歐洲上市申請(qǐng)或遭拒絕。

       消息顯示，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)是為了避免像FDA一樣因批準(zhǔn)Aduhelm而造成充滿爭(zhēng)議的境遇。

       4、Aduhelm未來(lái)何去何從

       在如此多的風(fēng)雨之下，此次渤健計(jì)劃大規(guī)模裁員，外加首席研發(fā)官背鍋卸任，難免讓更多人更加關(guān)注Aduhelm的未來(lái)。

       據(jù)悉，除了已經(jīng)獲批的Aduhelm，目前渤健在臨床1、2、3期均有AD藥物布局，用循序漸進(jìn)的方式來(lái)做臨床布局，輔以比較完善的開(kāi)發(fā)體系，降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       2021年9月，渤健/衛(wèi)材另一款阿爾茨海默病抗體療法lecanemab，通過(guò)加速批準(zhǔn)通道向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交許可申請(qǐng)（BLA），其已于6月份獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

       一項(xiàng)基于lecanemab用于早期AD患者的2b期臨床試驗(yàn)（Study 201）的臨床、生物標(biāo)志物和安全性數(shù)據(jù)顯示：

       該試驗(yàn)納入了856名因AD或輕度AD導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的患者，他們確認(rèn)存在淀粉樣蛋白病理。試驗(yàn)結(jié)果顯示，最高劑量（10 mg/kg）的lecanemab能夠顯著降低患者大腦中的淀粉樣蛋白水平，在治療18個(gè)月時(shí)使腦淀粉樣蛋白減少0.306 SUVr單位（基線平均值為1.37）。并且試驗(yàn)中接受安慰劑治療的患者，在擴(kuò)展試驗(yàn)階段轉(zhuǎn)為接受lecanemab治療后，淀粉樣蛋白水平也顯示出降低的結(jié)果。此外，試驗(yàn)中l(wèi)ecanemab展現(xiàn)出的耐受性良好，每?jī)芍?0 mg/kg時(shí)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常、水腫、積液的發(fā)生率為9.9%。

       lecanemab數(shù)據(jù)公布后，有業(yè)內(nèi)人士指出，渤健是否會(huì)兩在lecanemab與Aduhelm做出取舍成為關(guān)注焦點(diǎn)。

       不過(guò)從目前的情況來(lái)看，渤健似乎并未打算放棄Aduhelm。

       據(jù)biospace報(bào)道，在最近的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)會(huì)議上，渤健發(fā)布了兩項(xiàng)三期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過(guò)Aduhelm的治療，患者淀粉樣蛋白斑塊減少了，血漿里的p-tau181（阿爾茨海默病中tau的生物標(biāo)志物）顯著降低。

       未來(lái)渤健對(duì)于Aduhelm、lecanemab兩款甚至更多的AD藥物將有怎樣的開(kāi)發(fā)策略？Aduhelm是否會(huì)有新的臨床進(jìn)展？Aduhelm是否會(huì)被納入美國(guó)政府醫(yī)療保險(xiǎn)？其商業(yè)化之路如何能否打開(kāi)局面？

       ……

       對(duì)于以上問(wèn)題，新浪醫(yī)藥將持續(xù)關(guān)注。

       附：渤健的Aduhelm——靶向“Aβ假說(shuō)”

       β-淀粉樣蛋白異常沉積”是解釋阿爾茨海默病最為廣泛的假說(shuō)，渤健的Aduhelm的研發(fā)正是基于該假說(shuō)。Aduhelm是一種單克隆抗體，可以有選擇性地與β-淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，通過(guò)激發(fā)免疫反應(yīng)，進(jìn)而清除沉積的蛋白斑塊。

       目前，關(guān)于渤健Aduhelm最 大的爭(zhēng)議，一是其上市之路一波三折，不斷反轉(zhuǎn)，兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)結(jié)果自相矛盾遭質(zhì)疑；另一個(gè)就是β-淀粉樣蛋白假說(shuō)本身，也充滿著爭(zhēng)議。

       據(jù)悉，基于患者腦部β-淀粉樣蛋白沉積的現(xiàn)象，研究者展開(kāi)了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特 效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但對(duì)患者認(rèn)知能力的衰退卻沒(méi)有幫助。這些發(fā)現(xiàn)讓β-淀粉樣蛋白假說(shuō)備受質(zhì)疑。

       據(jù)Aduhelm經(jīng)臨床研究顯示，可以選擇性結(jié)合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積，但清除β-淀粉樣蛋白能否帶來(lái)更佳的臨床結(jié)果，還有待進(jìn)一步的考證。

       參考來(lái)源：

       新浪醫(yī)藥《欣喜與質(zhì)疑背后，從Aduhelm到GV-971，如何看待阿爾茨海默病的治療未來(lái)？》

       一度醫(yī)藥《渤健Aduhelm導(dǎo)致超過(guò)三分之一受試者腦水腫》

       一度醫(yī)藥《渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm歐洲上市申請(qǐng)或遭拒絕》

       一度醫(yī)藥《一例老年患者接受渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm治療后死亡》

       一度醫(yī)藥《Aduhelm業(yè)績(jī)慘敗 渤健擬大規(guī)模裁員 首席研發(fā)官被迫離職》

       《百健阿爾茨海默癥藥物Aduhelm獲批 為何華爾街投行普遍看衰？》

       識(shí)林《渤健阿爾茨海默藥銷(xiāo)售遠(yuǎn)低預(yù)期，公司考慮裁員等措施削減成本》