吉利德和百時(shí)施貴寶的CAR-T療法取得了令人印象深刻的業(yè)績，相比之下，細(xì)胞療法Kymriah在早期淋巴瘤治療中的失敗，引發(fā)了外界對(duì)諾華藥物效力的懷疑。隨著對(duì)詳細(xì)數(shù)據(jù)的分析，這家瑞士制藥公司似乎找出了問題的根源，并有消息顯示改諾華已將下一步的研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了新型CAR-T療法上。
根據(jù)諾華在美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布的試驗(yàn)結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，在一線治療后接受細(xì)胞療法Kymriah治療的侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，在縮小腫瘤或延緩疾病進(jìn)展或死亡方面沒有額外的療效收益。然而，該試驗(yàn)結(jié)果不僅僅是統(tǒng)計(jì)顯著性的微小失誤，試驗(yàn)中的兩組患者接受了細(xì)胞療法Kymriah或標(biāo)準(zhǔn)療法（包括化療、干細(xì)胞移植）平均存活時(shí)間僅為3個(gè)月。
與吉利德Yescarta和百時(shí)美施貴寶Breyanzi在二線淋巴瘤治療中無事件生存標(biāo)記減少60%以上相比，Kymriah細(xì)胞療法在試驗(yàn)中完全沒有顯示出優(yōu)勢。對(duì)此，諾華公司的全球腫瘤學(xué)和血液學(xué)開發(fā)負(fù)責(zé)人Jeff Legos在接受采訪時(shí)表示，諾華并不認(rèn)為Kymriah有任何劣勢。在可能導(dǎo)致最終結(jié)果的因素中，Legos指出輸注Kymriah的時(shí)間較長是“最相關(guān)的因素”。
對(duì)于現(xiàn)有的CAR-T細(xì)胞療法流程，合格的醫(yī)療中心會(huì)抽取患者的T細(xì)胞并將其運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行專門設(shè)計(jì)以對(duì)抗癌癥。Legos表示在BELINDA試驗(yàn)中，從T細(xì)胞撤出到最終產(chǎn)品再輸注的中位時(shí)間為52天。相比之下，吉利德Yescarta在其ZUMA-7二線試驗(yàn)中從患者隨機(jī)分配到輸注的中位時(shí)間為29天，其中包括為患者抽血做準(zhǔn)備的5天。
Legos認(rèn)為這一治療的時(shí)間窗口很重要，因?yàn)镵ymriah試驗(yàn)中的患者患有頗具侵襲性的疾病，大多數(shù)患者對(duì)一線治療無效。由于漫長的等待，實(shí)際治療兩組的患者人群很可能已經(jīng)發(fā)生了改變。在這段時(shí)間內(nèi)，Kymriah試驗(yàn)組中可能有更多患者的疾病已經(jīng)在進(jìn)展或發(fā)生了其他新的疾病。
更重要的是，BELINDA試驗(yàn)對(duì)無事件生存的定義將在第12周評(píng)估中未能獲得響應(yīng)視為負(fù)面事件。Legos表示由于與治療的長期差距，一些患者可能還沒有對(duì)Kymriah做出充分的反應(yīng)。試驗(yàn)研究人員也指出，一些患者在12周后對(duì)細(xì)胞療法Kymriah有療效反應(yīng)，無需任何額外治療。
但即使Kymriah的試驗(yàn)失敗可以用輸注時(shí)間長來解釋，產(chǎn)品周轉(zhuǎn)時(shí)間也是CAR-T治療的關(guān)鍵因素。來自BELINDA試驗(yàn)的52天的時(shí)間數(shù)據(jù)并沒有以有利的方式展示諾華的產(chǎn)品。對(duì)此，Legos表示，這個(gè)數(shù)字并不反映諾華Kymriah細(xì)胞療法在現(xiàn)實(shí)中經(jīng)歷的情況。試驗(yàn)中制造和物流之間的輸注時(shí)間大致平均分配，而COVID-19可能導(dǎo)致了物流方面的時(shí)間延長。
目前來看，在其批準(zhǔn)的三線DLBCL適應(yīng)癥中，Kymriah細(xì)胞療法仍然擁有令人信服的臨床數(shù)據(jù)。此外，該公司日前還公布了2期ELARA研究中位隨訪17個(gè)月的亞組分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在高危復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）患者中，細(xì)胞療法Kymriah顯示出非常高的療效，一年無進(jìn)展生存率高達(dá)67%，對(duì)于實(shí)現(xiàn)完全緩解的患者，一年無進(jìn)展生存率率也達(dá)到了86%。
對(duì)于諾華而言，盡管了解到可能導(dǎo)致BELINDA試驗(yàn)失敗的種種原因，但該公司似乎并不打算重復(fù)進(jìn)行Kymriah細(xì)胞療法的二線治療試驗(yàn)，該公司正在轉(zhuǎn)移未來的工作重點(diǎn)。Legos透露諾華公司的新目標(biāo)是通過名為T-Charge的下一代CAR-T平臺(tái)將免疫細(xì)胞的制造時(shí)間縮短到不到兩天，從而將總時(shí)間縮短至少一半。除了縮短時(shí)間之外，由該平臺(tái)制造的T細(xì)胞將更加有效，并且在體內(nèi)自我增殖的能力更強(qiáng)，因此治療也只需要更少數(shù)量的細(xì)胞。
此外，諾華還在ASH年會(huì)上報(bào)告了該平臺(tái)針對(duì)CD19和BCMA推出的兩種產(chǎn)品的首次人類試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)，其中包括一種名為YTB323的候選產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)與Kymriah細(xì)胞療法相似。Legos表示與其用第一代Kymriah重復(fù)進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)，諾華目前更加專注于進(jìn)行下一個(gè)實(shí)驗(yàn)，諾華將在2022年將YTB323轉(zhuǎn)移到最終的關(guān)鍵注冊(cè)試驗(yàn)中，研究該療法用于一線化學(xué)免疫療法失敗患者群體的療效。
參考來源：ASH: Novartis thinks it knows why Kymriah failed in earlier lymphoma but shifts focus to next-gen CAR-T meds
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