12月22日，輝瑞公司的注射用奧加伊妥珠單抗在中國獲批，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病的成年患者。

       2020年是我國ADC藥物的元年，武田的Adcetris和羅氏的Kadcyla相繼上市。2021年，榮昌生物的HER2 ADC藥物——維迪西妥單抗獲批上市，標(biāo)志著國產(chǎn)ADC藥物的誕生。隨著奧加伊妥珠單抗的上市，我國已有4款A(yù)DC藥物獲批上市，本文將通過分析四款A(yù)DC藥物，為ADC的投資提供建議。

       1、奧加伊妥珠單抗

       奧加伊妥珠單抗（Inotuzumab ozogamicin，Besponsa，貝博薩）是一款靶向CD22的ADC藥物，由輝瑞公司與合作伙伴聯(lián)合開發(fā)。奧加伊妥珠單抗是由靶向CD22的人源化IgG4單抗Inotuzumab、可剪切的腙鍵和卡奇霉素組成，DAR=6。

       從結(jié)構(gòu)上分析：

       （1）Inotuzumab是一款靶向CD22的單抗，可與細(xì)胞膜表面的CD22靶點結(jié)合。CD22是B細(xì)胞急性淋巴白血病細(xì)胞表面的特異性靶點，在90%的B細(xì)胞急性淋巴白血病細(xì)胞表面高表達(dá)。

       （2）腙鍵屬于可剪切的linker，依靠酸水解，在血液中會出現(xiàn)斷裂的現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)腙鍵在血液中穩(wěn)定的時間約為30分鐘，因此運用腙鍵的ADC藥物僅可用于血液腫瘤，而無法用于實體瘤的治療。

       （3）卡奇霉素是一類烯二炔類抗生素，屬于DNA抑制劑。當(dāng)ADC藥物裂解后，卡奇霉素從偶聯(lián)物上水解分離，進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA小溝結(jié)合，導(dǎo)致DNA雙螺旋鏈斷裂，癌細(xì)胞死亡。值得一提的是，輝瑞在ADC藥物的設(shè)計中，十分青睞卡奇霉素，在Mylotarg和Besponsa中都采用卡奇霉素作為小分子毒素。

       圖：奧加伊妥珠單抗結(jié)構(gòu)

       數(shù)據(jù)來源：Pfizer

       2017年8月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Besponsa上市，適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）。Besponsa的上市許可基于Ⅲ期INO-VATE ALL試驗，試驗結(jié)果顯示，Besponsa組中患者的完全緩解率（CR）為81%（95% CI：72%-88%），化療組的CR僅為29%（95% CI：21%-39%）。在所有CR患者中，接受Besponsa治療的患者其最小病灶殘留（MRD）的陰性率為78%（95% CI：68%-87%），化療組的這一數(shù)字為28%（95% CI：14%-47%）。此外，Besponsa組患者的中位數(shù)總生存期（OS）為7.7個月，化療組數(shù)據(jù)為6.2個月，OS并未出現(xiàn)明顯改善。

       Besponsa在美國獲批時間已超過4年，但銷售額似乎并不樂觀。根據(jù)輝瑞2020年財報，在主要藥品銷售額榜單中，Zirabev（貝伐珠單抗）實現(xiàn)1.43億美元銷售額，位居榜單末位。榜單中并未出現(xiàn)Besponsa的銷售額數(shù)據(jù)，因此Besponsa 2020年銷售額或不足1億美元。此外，英國國家健康保險協(xié)會（NICE）在Besponsa上市初期，拒絕將Besponsa用于成人白血病的治療，原因在于NICE認(rèn)為Besponsa的患者生存收益并不顯著，這一決定直至2018年底才撤銷。

       2、維布妥昔單抗

       2020年8月，武田制藥的注射用維布妥昔單抗（Adcetris，安適利）在中國正式上市，適應(yīng)癥為CD30陽性的復(fù)發(fā)/難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）和經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤（cHL）。

       維布妥昔單抗（Brentuximab Vedotin）是一款靶向CD30的ADC藥物，由靶向CD30的人鼠嵌合單抗Brentuximab、瓜氨酸-纈氨酸二肽連接子和MMAE組成，DAR=4。Adcetris最早由Seattle Genetics研制，2009年，公司與武田達(dá)成協(xié)議，后者獲得Adcetris除美國和加拿大以外國家的商業(yè)化權(quán)力。

       從結(jié)構(gòu)上分析：

       （1）Brentuximab是一款靶向CD30的單克隆抗體，CD30是腫瘤壞死因子超家族成員，高表達(dá)于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、正常的活化B或T細(xì)胞及NK細(xì)胞，在正常細(xì)胞不表達(dá)。

       （2）MMAE是一種微管蛋白抑制劑，可與細(xì)胞質(zhì)的微管蛋白結(jié)合從而阻滯細(xì)胞周期的G2/M期，使細(xì)胞死亡，廣泛用于ADC藥物中。與另一個Auristatin類毒素MMAF相比，MMAE由于不攜帶電荷，可跨膜發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（Bystander effect），造成旁殺傷。

       圖：Adcetris化學(xué)機構(gòu)

       數(shù)據(jù)來源：Seattle Genetics

       2011年，Adcetris獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球第二款獲批上市的ADC藥物，目前，Adcetris在全球已獲批六項適應(yīng)癥，包括與化療AVD方案聯(lián)用一線治療cHL、用于至少二次前序化療失敗后的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等。試驗表明，針對復(fù)發(fā)或難治性間變大細(xì)胞淋巴瘤，58例患者中97%的復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者可實現(xiàn)腫瘤縮小，其5年生存率提高至60%。針對經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，94%的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的患者可實現(xiàn)腫瘤縮小，其中位總生存期（OS）從歷史27.6個月提升至40.5個月。

       得益于多項適應(yīng)癥，Adcetris銷售額穩(wěn)步增長，全球銷售額已突破12億美元。2020年，Adcetris在美國和加拿大市場實現(xiàn)銷售額6.58億美元，其他市場實現(xiàn)銷售額594億日元（5.56億美元），合計12.14億美元。據(jù)Clarivate預(yù)測，Adcetris的全球銷售額在2024年將突破20億美元。

       圖：Adcetris全球銷售額

       數(shù)據(jù)來源：武田/西雅圖基因

       3、恩美曲妥珠單抗

       2020年1月，恩美曲妥珠單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為接受了紫杉烷類聯(lián)合曲托珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。2021年6月，恩美曲妥珠單抗在國內(nèi)獲批第二項適應(yīng)癥，為單藥治療接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       恩美曲妥珠單抗（Kadcyla，T-DM1）是羅氏研發(fā)的一款HER2 ADC藥物，由曲妥珠單抗、MCC linker與DM1組成，DAR=3.5。DM1是一種微管抑制劑，可破壞細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。T-DM1采用不可裂解Linker，因此無旁觀者效應(yīng)。

       圖：T-DM1化學(xué)結(jié)構(gòu)式

       數(shù)據(jù)來源：羅氏

       恩美曲妥珠單抗于2013年獲美國批準(zhǔn)上市，目前已先后獲批HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療和HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。其中，恩美曲妥珠單抗HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥的獲批基于EMILIA研究，試驗結(jié)果顯示，與拉帕替尼+卡培他濱相比，T-DM1顯著改善了患者的中位PFS（9.6 vs. 6.4個月），總生存期（OS）也由25.1個月延長至30.9個月，客觀緩解率達(dá)43.6%，顯著高于對照組的30.8%。

       憑借顯著的療效和獨特的機制，恩美曲妥珠單抗迅速在全球市場嶄露頭角，2019年已躋身“重磅炸 彈”。2020年全球市場銷售額達(dá)17.45億瑞士法郎，同比增長25%。

       圖：恩美曲妥珠單抗全球銷售額（億瑞士法郎）

       數(shù)據(jù)來源：羅氏

       4、維迪西妥單抗

       2021年6月，維迪西妥單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。

       注射用維迪西妥單抗（RC48）是榮昌生物研發(fā)的一款HER2 ADC藥物，由Disitamab、MC-Val-Cit-PAB和MMAE組成，DAR=4。其中，Disitamab是一種與曲妥珠單抗不同的HER2表位并對HER2親和力更高的新型抗體，曲妥珠單抗的EC50達(dá)20.1pM，而Disitamab的EC50僅6.4pM。

       圖：注射用維迪西妥單抗分子結(jié)構(gòu)及優(yōu)勢

       數(shù)據(jù)來源：榮昌生物

       維迪西妥單抗胃癌適應(yīng)癥的獲批基于一項單臂、開放、多中心的Ⅱ期關(guān)鍵性臨床試驗，研究數(shù)據(jù)表明，維迪西妥單抗治療晚期胃癌客觀緩解率達(dá)24.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)4.1個月，中位總生存期（OS）為7.6個月。這一研究表明維迪西妥單抗在既往接受過2線及以上化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者中具有突出的療效。

       更可喜可賀的是，在2021年醫(yī)保談判中，維迪西妥單抗攜手泰它西普，成功挺進(jìn)醫(yī)保，是國內(nèi)首 款也是唯一一款納入醫(yī)保目錄的ADC產(chǎn)品。此外，2021年8月，榮昌生物與西雅圖基因達(dá)成一項全球獨家許可協(xié)議，以潛在高達(dá)26億美元的價格將維迪西妥單抗在亞洲區(qū)域以外的權(quán)益授予西雅圖基因，這一交易數(shù)額刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。

       5、總結(jié)

       隨著奧加伊妥珠單抗在國內(nèi)獲批，我國已有4款上市的ADC藥物。從研發(fā)的角度，ADC藥物代表著技術(shù)的最前沿，未來發(fā)展勢頭強勁。但從商業(yè)化的角度，在我國，ADC藥物由于售價較高，距離商業(yè)化成功或尚存在距離。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，T-DM1的售價高達(dá)27632元/支，維布妥昔單抗的價格也高達(dá)15620元/支。因此，對于高價藥物而言，納入醫(yī)?；蛟S是藥物放量的關(guān)鍵，目前榮昌生物的維迪西妥單抗已率先納入醫(yī)保。

       除了關(guān)注藥物價格外，適應(yīng)癥是影響藥物銷量的另一個關(guān)鍵因素。奧加伊妥珠單抗在美國上市多年，但銷售數(shù)據(jù)難言亮眼，與ALL適應(yīng)癥患者人數(shù)較少有關(guān)。而維布妥昔單抗和恩美曲妥珠單抗銷售額持續(xù)攀升，一方面與適應(yīng)癥覆蓋人群息息相關(guān)，乳腺癌和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者人鼠較多，另一方面，不斷拓寬的適應(yīng)癥擴大了藥物的使用場景，如維布妥昔單抗已獲批六項適應(yīng)癥。