Challenge the best——中國Biotech走向國際，系列報道（一）

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作者：藥渡咨詢來源：藥渡

2022-07-22

2022年1月5日，作為中國走向國際的新型biotech，康乃德生物醫(yī)藥公布了CBP-201項目臨床II期試驗詳細數(shù)據(jù)(WW001)(NCT04444752)，業(yè)界評價各異，國外投行給出了相對積極的解讀，但市場反應(yīng)劇烈。

前言

2022年1月5日，作為中國走向國際的新型biotech，康乃德生物醫(yī)藥公布了CBP-201項目臨床II期試驗詳細數(shù)據(jù)(WW001)(NCT04444752)，業(yè)界評價各異，國外投行給出了相對積極的解讀，但市場反應(yīng)劇烈。藥渡參考國外主流投行的研報評論，更為深入和客觀地對臨床結(jié)果進行了評價。

當前中國biotech的研發(fā)創(chuàng)新已經(jīng)進入了全新的階段，隨著藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前和臨床研究等方面不斷完善，未來應(yīng)對全球化競爭的能力會顯著提升。

特應(yīng)性皮炎（AD）患者具有明顯的瘙癢、細菌感染等癥狀，被認為是非致命性疾病中疾病負擔第一的皮膚病。據(jù)估算當前全球AD患者已達3.8億（僅國內(nèi)就有7千萬患者），預(yù)計全球AD市場規(guī)模已達到百億美元級別，至2025年可達193億美元（Frost & Sullivan預(yù)測）。如此龐大的市場空間急需且足夠容納多個創(chuàng)新藥物，而目前臨床上常用的AD藥物多為上市較早的局部治療用藥或口服激素/免疫抑制劑。療效有限且不良反應(yīng)較多，用藥結(jié)構(gòu)升級的需求迫切，特別是抗體類藥物亟待發(fā)展，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)有機會后來居上。

作為全球首個獲批的治療中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物制劑，靶向IL-4Rα的度普利尤單抗僅在2021年前三季度銷售額已達68億美元，未來數(shù)年可能跨入年銷售額百億美元行列。根據(jù)AD賽道中基于IL-4Rα靶點現(xiàn)有的各個在研產(chǎn)品在全球的臨床試驗進度來看，國內(nèi)領(lǐng) 先企業(yè)康乃德的CBP-201一旦進入全球III期臨床試驗，也就意味著它很有可能將以第二順位進入國際市場。

CBP-201最新的Phase IIb研究結(jié)果成功達到了預(yù)設(shè)終點，有效性和安全性得到了進一步證實。國際一線投行Jefferies, Piper Sandler和SVB Leerink（對生物醫(yī)藥行業(yè)的深入分析處于第一梯隊）[1-3]，以及AD研究方面的權(quán)威專家Bruce Strober（耶魯大學醫(yī)學院皮膚病學臨床教授）和Jonathan I. Silverberg（喬治華盛頓大學醫(yī)學與健康科學學院皮膚病學教授）等人均給出了積極的評價，對Phase III研究均持樂觀態(tài)度。與之對應(yīng)，一些同行給出了不同的觀點。藥渡對其原因分析如下：

首先，在宏觀層面，AD的臨床研究正處于發(fā)展和完善的過程之中。參考權(quán)威學者Jonathan I. Silverberg等人發(fā)表的綜述文章，相對于快速發(fā)展的創(chuàng)新療法，當前AD相關(guān)的臨床研究在方案設(shè)計、執(zhí)行和數(shù)據(jù)統(tǒng)計等方面還有許多繼續(xù)優(yōu)化的空間[4]。對療效數(shù)據(jù)影響最大的五類臨床研究關(guān)鍵變量分別是：comparators, rules for rescue treatment, washout periods for topical and systemic treatments, inclusion criteria (such as disease severity by Eczema Area and Severity Index and/or Investigator Global Assessment scores), and the duration of the screening period。隨著越來越多創(chuàng)新AD藥物涌現(xiàn)，臨床研究的關(guān)鍵變量也需要及時調(diào)整。

其次，從研發(fā)的視角來看，已上市的度普利尤單抗作為IL-4Rα靶點的FIC產(chǎn)品，其臨床試驗關(guān)鍵參數(shù)和終點指標是根據(jù)度普利尤單抗的特性進行優(yōu)化的，未必適合其他同類產(chǎn)品。國內(nèi)領(lǐng) 先企業(yè)自主開發(fā)的抗體具有不同的特性，需要重新優(yōu)化臨床試驗關(guān)鍵參數(shù)，甚至是加入更多生物標志物的使用，對受試者進行更加精準的分層，才能夠最大程度地凸顯差異化的臨床價值。

至于CBP-201項目Phase IIb研究的詳細數(shù)據(jù)，首先可以確定其成功達到了預(yù)設(shè)的主要和次要終點，其產(chǎn)生的過程有以下要素值得重點分析[5]：

a. 患者基線差異明顯，相比度普利尤單抗以往的Phase III臨床試驗，總體上本次試驗入組的AD癥狀相對較輕（n=226，EASI中位數(shù)為21.2；IGA得分為4的占31%），AD持續(xù)時間較短（中位數(shù)為13.0年），具有較低的BSA（中位數(shù)35.1%）和較高的BMI（中位數(shù)28.4 kg/m2）。而在中國人群亞組（n=32），AD更為嚴重（中位EASI 26.9；38%IGA 4），BSA較高（中位42.5%），BMI較低（中位數(shù)25.6 kg/m2）。中國亞組人群基線更接近度普利尤單抗Phase III臨床試驗披露的情況。

b. 區(qū)域分布不同，本次試驗涉及全球59個中心，包括USA (38), China (9), Australia (8), and New Zealand (4). 即使是同樣的入/排標準、終點指標，在不同國家地區(qū)的執(zhí)行也可能有細微的偏差。

c. 治療中斷率偏高，特別是在試驗藥治療組（13%–19%），因此損失了一部分可能很有價值的療效數(shù)據(jù)。2b期研究中的絕大多數(shù)中止是由于患者撤回同意或患者失訪（不排除受疫情影響的因素）。

d. 研究的樣本量和統(tǒng)計效力通常是基于主要終點的統(tǒng)計學意義而設(shè)計的，特別是早期或者進行多個劑量探索的II期研究。在某些次要終點，部分試驗組療效數(shù)據(jù)與安慰劑相比P≥0.05是可以理解和正常的。

因此，事后分析來自EASI評分基線疾病嚴重程度較高的患者數(shù)據(jù)（n=69），相對于總體試驗人群，EASI評分較基線降低幅度更大，安慰劑反應(yīng)更低。同樣，對具有較高基線胸腺和激活調(diào)節(jié)趨化因子（TARC或CCL17，與AD疾病活動相關(guān)的生物標志物）的患者（n=69）進行事后分析，與總體人群相比他們的 EASI 降低幅度更大且安慰劑反應(yīng)更低，詳見下表：

EASI評分基線

*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs placebo

Baseline EASI tertiles: Low: ≤ 18.4, Mid: >18.4 and ≤26.4, High: >26.4

Baseline TARC tertiles: Low: ≤ 116 pg/mL, Mid: >116 pg/mL and ≤291 pg/mL, High: >291 pg/mL

其中令人驚喜的是CBP-201在300 mg Q4W組的數(shù)據(jù)趨勢較好，相比Q2W給藥可能會帶來顯著的依從性提升。（度普利尤單抗在Phase II研究中嘗試過Q4W給藥，但后來并未延續(xù)，目前獲批的仍是Q2W給藥。而減少給藥頻率提升患者的依從性恰恰是該領(lǐng)域關(guān)鍵的未滿足需求之一[6]）。

CBP-201的這一特點早在Phase Ia研究中就已經(jīng)有所體現(xiàn)，Piper Sandler曾對此進行了解讀，指出單次皮下注射300 mg CBP-201可以維持血藥濃度>100ng/ml達到58天之久（度普利尤單抗為42天）[7]。結(jié)合最新發(fā)布的Phase IIb研究數(shù)據(jù)，Piper Sandler對CBP-201 300 mg Q4W給藥的有效性/安全性持樂觀態(tài)度。

Piper Sandler的結(jié)論也在Jefferies的分析報告[1]中得到了印證，并指出了更多細節(jié)：

Piper Sandler

由上表可見，中國亞組人群中，300 mg Q4W組相較于300 mg Q2W組，IGA=0/1的受試者比例下降以及EASI變化百分比的下降在可以接受的范圍之內(nèi)，而EASI-50/75/90應(yīng)答率甚至更優(yōu)，這也為后續(xù)探索CBP-201每4周給藥一次的可行性提供了更多信心。此外，目前的數(shù)據(jù)表明CBP-201的安全性與安慰劑相當，例如注射部位反應(yīng)極少出現(xiàn)（1.8%，n=170），上述機構(gòu)普遍對后續(xù)擴大人群中的安全性數(shù)據(jù)持樂觀態(tài)度。

因此，后續(xù)聚焦于基線時疾病活動度較高的患者，CBP-201有望在未來的研究中展現(xiàn)出更加卓越的療效。國外專業(yè)機構(gòu)Jefferies、Piper Sandler和SVB Leerink對CBP-201項目Phase IIb研究數(shù)據(jù)的評價基本一致，均認為其成功實現(xiàn)了劑量探索和療效初步探索的預(yù)期目標，目前有限的數(shù)據(jù)不必過多的外推和比較，并對之后的Phase III研究持樂觀態(tài)度。更多細節(jié)已在2022年1月24日至28日舉行的第18屆Maui Derm年度會議上以摘要和海報的形式進行了介紹[8，9]。除AD之外，CBP-201還在推進哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉方面的Phase II國際多中心臨床研究，國外專業(yè)機構(gòu)對其全球化銷售前景持樂觀態(tài)度，預(yù)測年銷售峰值可達10億美金級別。

Bruce Strober