在實體瘤新藥開發(fā)中，NSCLC領域一直是新藥開發(fā)必爭之地，已上市藥物適應癥人群的擴充和新靶點的探索，NSCLC的治療格局又將會快速重塑。
01
第二個遞交上市申請的KRAS抑制劑
在安進的KRAS抑制劑Sotorasib獲得有條件批準用于G12C突變的NSCLC二線治療后，另一個同期開發(fā)的KRAS抑制劑，Mirati公司的adagrasib，在2022年2月宣布其遞交用于治療KRAS G12C突變肺癌二線治療的上市申請。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的結果，該研究在先前接受過免疫療法和化療治療、攜帶KRASG12C突變的晚期非小細胞肺癌患者中開展。中位隨訪9個月時，Adagrasib治療的客觀緩解率（ORR）為43%，疾病控制率（DCR）為80%。
但這次Adagrasib的審評周期為10個月，PDUFA日期為2022年12月14日，而不是之前所期望的6個月加速審評，盡管此前已經獲得突破性療法的認定。這樣不禁會和此前Sotorasib獲得僅用了5個月時間的加速審批進行比較，Sotorasib于2020年12月遞交NDA，獲得實時審評（RTOR），并于2021年5月獲批。
Sotorasib的確證性研究 Codebreak-200 試驗的結果將在2022年底公布，與adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200的結果進行比較。根據安進公布了2021年財報，2021年5月份獲批的 Sotorasib 半年銷售額 9000 萬美元，下一步兩個KRAS G12C抑制劑都將在晚期 KRAS G12C 突變結直腸癌和胰 腺癌進行競爭。
兩個KRAS G12C抑制劑在NSCLC、胰 腺癌和結直腸癌的療效
02
PD-（L）1抑制劑進入輔助和新輔助
在NSCLC輔助治療中，2021年10月Atezolizumab成為了第一款上市的NSCLC 輔助PD-（L）1藥物，給羅氏首先占領輔助治療藍海市場的機會。批準基于名為IMpower010試驗，納入了1005例手術切除后、鉑類化療后的II-IIIA 期 NSCLC 患者，1：1隨機使用Atezolizumab或對照組最 佳支持性療法（best supportive care）。結果顯示，相比對照組，Atezolizumab能顯著降低 II-IIIA 期受試者 34% 的癌癥復發(fā)與死亡風險，在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小細胞肺癌患者（n=476）。與 BSC 組的 35.3 個月（相比，atezolizumab 組的患者未達到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。對 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC 1-49%的II-IIIA 期 NSCLC 患者亞組分析中，DFS HR 分別為 0.43和 0.87。
下一個進展最快的是Pembrolizumab，與Atezolizumab不同之處在于，一是增加了IB期NSCLC受試者；二是聯(lián)合輔助含鉑化療不是必選項，作為分層因素之一；三是主要終點包括無論PD-L1表達的全人群和PD-L1高表達（TPS ≥50%）人群的DFS。如果能獲得批準，使用人群使用將更大。2022年1月MSD宣布期中分析結果顯示，無論 PD-L1 表達水平，Pembrolizumab相對安慰劑顯著改善DFS。對于PD-L1高表達人群（TPS≥50%）DFS尚未達到統(tǒng)計學意義上的顯著性差異，試驗將繼續(xù)分析PD-L1高表達人群的DFS和OS。
Durvalumab輔助療法的設計與Atezolizumab類似，而Nivolumab的Checkmate-77T試驗則是包括了輔助和新輔助。
在NSCLC新輔助治療中Nivolumab成為首 個獲批的PD-1藥物，于2022年3月4日獲得FDA批準用于作為NSCLC新輔助療法，批準基于Checkmate-816 研究達到無事件生存期和病理完全應答的雙主要終點，其中能達到EFS終點是關鍵。
目前在NSCLC新輔助或輔助治療進入III期臨床的主要PD-(L)1產品
03
ADC或成為新的靶向藥選擇
ADC開始在晚期NSCLC 治療中開始顯示出前景，為靶向驅動基因突變的NSCLC提供了除TKI外更多治療選擇，第一三共的三款ADC藥物在NSCLC均獲得突破。
Datopotamab deruxtecan是靶向TROP2 的 ADC，在名為TROPION-PanTumor01 I 期試驗結果顯示，三種劑量在大多數之前都接受過三種或三種以上患者的治療【包括含鉑化療（94%）或免疫療法（84%）】均能顯示療效。
Trastuzumab deruxtecan是靶向HER2的ADC，此前已獲批用于HER2陽性乳腺癌，在名為DESTINY-Lung01 II 期試驗的中期分析顯示，在HER2突變或高表達人群雖然都顯示療效，但在HER2突變人群中顯示獲益更高。
Patritumab deruxtecan是靶向HER3的ADC，在公布的早期臨床試驗結果顯示，在57名接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）治療的入組患者中，ORR為39%，中位隨訪時間為10.2個月時，中位無進展生存期（PFS）為8.2個月，這項研究的數據為啟動的關鍵性Herthena-Lung01試驗設計提供了支持。
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