近日，Amylyx公布了AMX0035治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）2期CENTAUR試驗(yàn)校正安慰劑交叉后的長(zhǎng)期生存分析結(jié)果。事后分析表明，經(jīng)校正安慰劑交叉，AMX0035與安慰劑相比，表現(xiàn)出更大的生存獲益，患者中位生存期延長(zhǎng)10.6至18.8個(gè)月；而在最初的預(yù)先指定意向治療（ITT）分析中，AMX0035與安慰劑相比，患者中位生存期僅延長(zhǎng)了6.8個(gè)月。相關(guān)結(jié)果發(fā)表于同行評(píng)議醫(yī)學(xué)期刊《Muscle & Nerve》。
在ALS等快速致命性疾病的臨床試驗(yàn)中，將安慰劑交叉至積極治療的設(shè)計(jì)至關(guān)重要；然而，這種設(shè)計(jì)可能會(huì)低估積極治療的臨床效果。在上述事后分析中，Amylyx采用了保秩結(jié)構(gòu)失效時(shí)間模型（RPSFTM）進(jìn)行評(píng)估，這是腫瘤學(xué)藥物評(píng)估中經(jīng)常使用的一種解釋安慰劑交叉的分析方法。
此次事后分析納入了先前中期ITT分析的更新患者生命狀態(tài)信息。最終數(shù)據(jù)集比較了從2期CENTAUR試驗(yàn)的隨機(jī)化時(shí)間點(diǎn)到數(shù)據(jù)截止日期2020年7月20日（最長(zhǎng)隨訪，隨機(jī)化后35個(gè)月）以及最終開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展期（OLE）患者隨訪日期（2021年3月1日，隨機(jī)化后42個(gè)月）的死亡時(shí)間（全因死亡）。除了一例患者在最后一次隨訪時(shí)刪失（censored）外，其他所有患者的生命狀態(tài)都可以確定。事后分析包括RPSFTM和亞組分析。
最終總體生存ITT分析結(jié)果顯示：截至2020年7月，與最初隨機(jī)分配至安慰劑的患者相比，最初隨機(jī)分配至AMX0035的患者中位生存期顯著延長(zhǎng)6.9個(gè)月（HR=0.57；95%CI:0.35-0.92；p=0.023）。截至2021年3月，與最初隨機(jī)分配至安慰劑的患者相比，最初隨機(jī)分配至AMX0035的患者中位生存期顯著延長(zhǎng)4.8個(gè)月（HR=0.64；95%CI:0.42-1.00；p=0.048）。
與ITT分析相比，考慮治療交叉（RPSFTM和亞組分析）的統(tǒng)計(jì)方法結(jié)果觀察到AMX0035顯著的生存益處。RPSFTM分析建模了如果患者在OLE期沒(méi)有交叉至AMX0035治療時(shí)的安慰劑組生存結(jié)果，顯示AMX0035與安慰劑相比有更大的生存獲益。
具體而言，截至2020年7月，最初隨機(jī)分配至AMX0035治療的患者中位生存期為25.8個(gè)月，而最初隨機(jī)分配至安慰劑的患者RPSFTM校正后的中位生存期為15.2個(gè)月，差異為10.6個(gè)月（HR=0.39；95%CI:0.17-0.88；p=0.023）。截至2021年3月，RPSFTM分析顯示了一致的結(jié)果。
此外，截至2020年7月的截止日期，基于隨機(jī)化組和OLE期入組的亞組事后分析評(píng)估表明，與從未接受AMX0035治療的患者相比，從試驗(yàn)開(kāi)始隨機(jī)接受AMX0035治療并繼續(xù)進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展期（OLE）接受AMX0035治療的患者，中位生存期延長(zhǎng)了18.8個(gè)月（p＜0.0001）。
上述長(zhǎng)期分析結(jié)果提供了進(jìn)一步的證據(jù)，表明AMX0035有潛力為ALS患者帶來(lái)生存益處，同時(shí)也為ALS臨床試驗(yàn)中分析生存數(shù)據(jù)的潛在新方法提供了見(jiàn)解。作為一種嚴(yán)重的致命性疾病，時(shí)間對(duì)ALS患者及其家人來(lái)說(shuō)是無(wú)價(jià)的，任何可能提供更多生存時(shí)間的治療都非常重要。
AMX0035（PB-TURSO）是一種由苯丁酸鈉（PB）和?；撬岫迹═URSO）組成的專有口服固定劑量復(fù)方制劑。PB是一種小分子伴侶，旨在減少未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），防止因UPR導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。TURSO是一種Bax抑制劑，旨在通過(guò)凋亡減少細(xì)胞死亡。PB和TURSO在固定劑量配方中聯(lián)合使用，減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。AMX0035旨在靶向ALS和其他神經(jīng)退行性疾病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴性神經(jīng)元退行性變通路。
值得注意的是，今年3月底，美國(guó)FDA顧問(wèn)委員會(huì)以6票反對(duì)、4票贊成的投票結(jié)果，認(rèn)定Amylyx未能在上述2期CENTAUR試驗(yàn)中明確表明AMX0035在治療ALS的有效性，導(dǎo)致該藥獲批上市的希望渺茫。據(jù)悉，F(xiàn)DA將在今年6月29日做出最終審查決定。
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